(PhysOrg.com) -- Une équipe multi-institutionnelle de chercheurs et de cliniciens a publié la première preuve qu'une nanoparticule ciblée peut s'introduire dans les tumeurs, délivrer de petits ARN interférents double brin (siARN), et désactiver la production d'une protéine cancéreuse importante en utilisant un mécanisme connu sous le nom d'interférence ARN (ARNi). De plus, l'équipe a fourni la première démonstration que ce nouveau type de thérapie, infusé dans la circulation sanguine, peut se frayer un chemin vers les tumeurs humaines de manière dose-dépendante, C'est, un nombre plus élevé de nanoparticules envoyées dans le corps entraîne un nombre plus élevé de nanoparticules dans les cellules tumorales. Ces deux résultats ont été obtenus dans des essais cliniques de phase I dans lesquels les chercheurs testent une construction nanoparticule-siARN comme thérapie anticancéreuse.
Ces résultats, qui ont été publiés dans la revue La nature , démontrer la faisabilité d'utiliser à la fois des nanoparticules et des thérapies basées sur l'ARNi chez les patients, et ouvrir la porte à de futures thérapies « changeantes » qui s'attaquent au cancer et à d'autres maladies au niveau génétique, déclare le chef d'équipe Mark E. Davis du California Institute of Technology. Le Dr Davis est également membre du Nanosystems Biology Cancer Center, un National Cancer Institute Center for Cancer Nanotechnology Excellence.
La découverte de l'ARNi, le mécanisme par lequel les doubles brins d'ARN font taire les gènes, a valu aux chercheurs Andrew Fire et Craig Mello le prix Nobel 2006 de physiologie ou médecine. Les scientifiques ont signalé pour la première fois la découverte de ce nouveau mécanisme chez les vers dans un article de Nature en 1998. Depuis, le potentiel de ce type d'inhibition génique pour conduire à de nouvelles thérapies pour des maladies telles que le cancer a été fortement vanté.
"L'ARNi est une nouvelle façon d'arrêter la production de protéines, ", explique le Dr Davis. Qu'est-ce qui en fait un outil potentiellement puissant, il ajoute, est le fait que sa cible n'est pas une protéine, cible typique des médicaments anticancéreux. Les zones vulnérables d'une protéine peuvent être cachées dans ses replis tridimensionnels, ce qui rend difficile pour de nombreux agents thérapeutiques de les atteindre. En revanche, L'interférence ARN cible l'ARN messager (ARNm) qui code les informations nécessaires à la fabrication d'une protéine en premier lieu.
"En principe, " dit le Dr Davis, « Cela signifie que chaque protéine est désormais médicamentable car son inhibition est accomplie en détruisant l'ARNm. Et nous pouvons rechercher les ARNm d'une manière très conçue compte tenu de toutes les données génomiques qui sont et deviendront disponibles. »
Toujours, il y a eu de nombreux obstacles potentiels à l'application de la technologie ARNi comme thérapie chez l'homme. L'un des plus problématiques a été de trouver un moyen de transporter la thérapeutique, qui sont constitués de siARN fragiles, dans les cellules tumorales après injection directe dans la circulation sanguine. Dr Davis, cependant, avait une solution. Avant même la découverte de l'ARNi, lui et son équipe avaient commencé à travailler sur des moyens de fournir des acides nucléiques aux cellules via la circulation sanguine. Ils ont finalement créé un système à quatre composants, comportant un polymère unique appelé cyclodextrine, qui s'auto-assemble en présence d'ARN en un nanoparticule contenant des siARN. Le système d'administration de siRNA est en cours de développement clinique par Calando Pharmaceuticals, Inc., basé à Pasadena, Californie.
"Ces nanoparticules sont capables d'amener les siARN vers le site ciblé dans le corps, " dit le Dr Davis. Une fois qu'ils ont atteint leur objectif, dans ce cas, les cellules cancéreuses dans les tumeurs, les nanoparticules pénètrent dans les cellules et libèrent les siARN.
Dans le cadre de leur étude, l'équipe a pu détecter et imager des nanoparticules à l'intérieur des cellules biopsiées des tumeurs de plusieurs des participants à l'essai de phase I. En outre, Le Dr Davis et ses collègues ont pu montrer que plus la dose de nanoparticules administrée au patient est élevée, plus le nombre de particules trouvées à l'intérieur des cellules tumorales est élevé, le premier exemple de ce type de réponse dose-dépendante utilisant des nanoparticules ciblées. Encore mieux, Le Dr Davis dit, les preuves ont montré que les siARN avaient fait leur travail. Dans les cellules tumorales analysées par les chercheurs, l'ARNm codant pour la protéine de croissance cellulaire ribonucléotide réductase - la cible du siARN encapsulé dans la nanoparticule - avait été dégradé. Cette dégradation, à son tour, conduit à une perte de la protéine.
Plus précisément, les fragments d'ARNm trouvés avaient exactement la longueur et la séquence qu'ils devraient avoir s'ils avaient été clivés à l'endroit ciblé par le siARN, note le Dr Davis. "C'est la première fois que quelqu'un trouve un fragment d'ARN provenant des cellules d'un patient montrant que l'ARNm a été coupé exactement à la bonne base via le mécanisme ARNi, " dit-il. " Cela prouve que le mécanisme de l'ARNi peut se produire en utilisant le siARN chez un humain. "
Ce travail, qui est détaillé dans un article intitulé, « Preuve d'ARNi chez l'homme à partir d'ARNsi administrés par voie systémique via des nanoparticules ciblées, " a été soutenu en partie par l'Alliance NCI pour la nanotechnologie dans le cancer, une initiative globale conçue pour accélérer l'application des nanotechnologies à la prévention, diagnostic, et le traitement du cancer. Des chercheurs du Jonsson Compressive Cancer Center, l'Université de Californie, Los Angeles, South Texas Accelerated Research Therapeutics (START), le City of Hope Comprehensive Cancer Center, et Calando Pharmaceuticals ont également participé à cette étude.
Un résumé de cet article est disponible sur le site Web de la revue.
