La plupart des maladies sont causées par des protéines devenues incontrôlables. Malheureusement, jusqu’à présent, les médicaments conventionnels n’ont réussi à arrêter qu’une fraction de ces fauteurs de troubles. Une nouvelle classe de médicaments connus sous le nom de PROTAC est très prometteuse pour la recherche pharmaceutique.
Ils marquent les protéines pour une dégradation ciblée par le système d'élimination des protéines de la cellule. Les groupes de recherche dirigés par Herbert Waldmann de l'Institut Max Planck de physiologie moléculaire (MPI) et Georg Winter du CeMM, le centre de recherche en médecine moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences à Vienne, ont découvert une nouvelle façon de marquer les protéines pathologiquement altérées. pour la dégradation en utilisant la stratégie PROTAC.
Cela pourrait potentiellement élargir considérablement la gamme auparavant très limitée d'options de marquage et révéler de nouvelles possibilités pour la dégradation ciblée des protéines dans des tissus spécifiques.
De nombreux médicaments actuels sont constitués de petites molécules simples. Ils fonctionnent généralement en régulant l'activité des protéines impliquées dans des processus pathologiquement déraillés, ce qui rend précisément leur développement extrêmement compliqué.
Il faut donc développer une molécule très adaptée pour chaque protéine, pour s'insérer dans le verrou correspondant, le centre actif de la protéine, comme une clé de haute sécurité. Cependant, les protéines activement impliquées dans les processus pathologiquement déraillés ne représentent qu’une fraction des protéines liées à la maladie. En conséquence, de nombreuses protéines sont encore considérées comme thérapeutiquement « non médicamenteuses ».
La majorité des protéines non médicamentables constituent des cibles incontournables dans la recherche sur le cancer. La plus importante d’entre elles est peut-être la petite protéine Ras. Un seul petit changement dans Ras suffit à activer de manière irréversible la croissance cellulaire, avec de graves conséquences :les cellules prolifèrent rapidement et de manière incontrôlable. Les mutations Ras surviennent dans près d'un quart de toutes les tumeurs.
Dans une étude révolutionnaire réalisée en 2013, une équipe de chercheurs dirigée par Herbert Waldmann du MPI de Dortmund a développé une nouvelle stratégie pour rendre Ras, auparavant considéré comme non médicamenteux, médicamentable :au lieu de cibler Ras directement, les chercheurs ont utilisé une molécule spécialement développée pour contrecarrer la protéine auxiliaire PDEd, manipulant le transport et donc l'activité de Ras dans la cellule. Cependant, les chercheurs n'ont pas réussi à arrêter complètement l'activité cancéreuse de Ras.
Deux ans seulement après les travaux de Waldmann, des chercheurs américains ont développé une nouvelle classe prometteuse de médicaments pour éliminer les protéines pathologiques :ils sont connus sous le nom de PROTAC (chimères ciblant la protéolyse). Ces composés détournent efficacement le système d’élimination des déchets protéiques du corps. La grosse molécule composée de deux bras saisit la protéine cible d'un côté et la ligase E3 du système de déchets protéiques de l'autre, ce qui incite le système de déchets à éliminer la protéine pathologique.
"C'est une réalisation scientifique ingénieuse et vraiment exceptionnelle", déclare Waldmann. "Au lieu d'inhiber l'activité enzymatique de la protéine cible dans un processus complexe, les PROTAC doivent simplement se lier à leur cible avec une sélectivité élevée. Théoriquement parlant, ce principe est universellement applicable à toutes les protéines, y compris notre transporteur Ras PDEd, comme nous l'avons démontré avec succès dans notre travail actuel", conclut-il.
Les chimistes Waldmann et Winter, ainsi que leurs équipes, ont créé un nouveau PROTAC composé de l'inhibiteur PDEd qu'ils avaient développé. Ils ont lié l'inhibiteur à une molécule bien étudiée connue pour alerter un autre système de dégradation qui peut également traiter des composants cellulaires plus gros. Les résultats sont publiés dans la revue Nature Communications .
"Cependant, nos analyses ont révélé qu'au lieu d'activer ce que nous appelons la macroautophagie, notre PROTAC active le système de dégradation des protéines", explique Georg Winter. Il explique :"Ce qui est particulièrement intéressant, c'est que notre PROTAC lie une nouvelle ligase qui n'était pas accessible jusqu'à présent à la stratégie PROTAC."
Actuellement, il n’existe pratiquement que deux ligases E3 pouvant être utilisées comme sites de liaison pour les PROTAC. Or, il existe plus de 600 ligases E3 dans notre corps. Et certains d’entre eux ne sont présents que dans des tissus très spécifiques. "Des ligases spécifiques aux tissus pourraient être utilisées pour contrôler spécifiquement le site d'activité du médicament", explique Waldmann, en regardant vers l'avenir.
"Notre découverte plutôt fortuite permet d'approfondir les recherches biologiques et médico-chimiques sur les ligases que nous avons trouvées. Cela pourrait contribuer à élargir la gamme de PROTAC pharmaceutiquement utilisables et, un jour, permettre la dégradation ciblée de protéines dans des tissus spécifiques", conclut-il.
Plus d'informations : Gang Xue et al, Découverte d'un chémotype de ligand DCAF11 semblable à un médicament et inspiré d'un produit naturel, Nature Communications (2023). DOI :10.1038/s41467-023-43657-6
Informations sur le journal : Communications naturelles
Fourni par la Société Max Planck
