La picrotoxinine, une toxine d'origine végétale que les pêcheurs asiatiques utilisent traditionnellement pour paralyser et attraper des poissons, est considérée depuis longtemps comme un point de départ possible pour de nouvelles thérapies humaines et d'autres produits neuroactifs.
Pourtant, peu de progrès ont été réalisés en raison de l'instabilité chimique et de la toxicité de la picrotoxinine, ainsi que de la difficulté de fabriquer et de modifier sa structure complexe. Cependant, les chimistes de Scripps Research ont trouvé un moyen relativement simple de fabriquer des versions de picrotoxinine aux propriétés améliorées.
Dans une étude publiée dans Nature Communications , les chercheurs ont montré que les variantes chimiques proches de la picrotoxinine qui contiennent une seule petite modification ont une meilleure stabilité chimique, sont beaucoup plus faciles à fabriquer et à modifier et sont plus sûres pour les humains. Cela ouvre la porte au développement de nouveaux médicaments neurologiques, de pesticides plus sûrs et même de traitements antiparasitaires.
"Une simple petite modification du produit naturel lui confère des propriétés insaisissables depuis des décennies", explique l'auteur principal de l'étude, Ryan Shenvi, Ph.D., professeur au département de chimie de Scripps Research.
Le premier auteur était Guanghu Tong, Ph.D., associé de recherche postdoctoral au laboratoire Shenvi pendant l'étude.
La picrotoxinine provient des graines d'Anamirta cocculus, une plante que l'on trouve dans certaines parties de l'Asie du Sud-Est et de l'Inde, souvent appelées graines de « baie de poisson » en raison de leur utilisation par les pêcheurs. La toxine bloque puissamment l'activité des récepteurs neuronaux présents dans la plupart des organismes supérieurs.
Chez les mammifères, on les appelle GABAA récepteurs, et ils existent dans tout le cerveau, en grande partie pour empêcher les autres neurones de devenir hyperactifs. Même à petites doses, le blocage de ces récepteurs par la picrotoxinine peut provoquer des convulsions et perturber mortellement les signaux nerveux qui contrôlent la respiration.
Il peut sembler contradictoire que les chimistes se tournent vers les poisons pour fabriquer de nouveaux médicaments, mais de nombreuses toxines végétales, en plus d'atteindre des cibles souhaitables, possèdent déjà de bonnes propriétés semblables à celles d'un médicament, comme atteindre leurs cibles via un dosage oral.
Dans le cas de la picrotoxinine, les chimistes aimeraient la modifier pour développer des médicaments contre les troubles psychiatriques et neurologiques, des pesticides et des médicaments antiparasitaires sûrs et efficaces, ainsi que des outils de laboratoire pour manipuler précisément le GABA A récepteurs. Le problème est que les autres propriétés chimiques de la picrotoxinine, telles que sa difficulté de synthèse et sa tendance à réagir avec les solvants ordinaires, la rendent extrêmement difficile à apprivoiser.
Le laboratoire de Shenvi utilise des techniques de chimie organique pour surmonter ces défis et trouver des moyens d'améliorer les produits naturels. Depuis des années, lui et son équipe se concentrent sur des molécules ciblant le GABAA récepteurs, et en 2020, ils ont signalé la synthèse organique de picrotoxinine la plus courte jamais enregistrée.
Dans cette étude, ils ont découvert qu’ils pouvaient synthétiser beaucoup plus facilement un composé presque identique à la picrotoxine. La 5Me-picrotoxinine, comme ils l'appelaient, pouvait encore se lier au GABAA récepteurs et ne différait de son cousin chimique que par l'ajout d'un groupe d'atomes, appelé groupe méthyle, à une position clé de la molécule. Compte tenu de ce changement structurel, l'équipe de Shenvi a étudié les nouvelles propriétés de la 5Me-picrotoxinine pour la nouvelle étude.
L'équipe a synthétisé deux ensembles parallèles de variantes de picrotoxinine et de 5Me-picrotoxinine, déterminant comment l'absence ou la présence du groupe méthyle modifie la stabilité de la molécule et la sélectivité de liaison au récepteur.
Ils ont découvert que la version méthylée est chimiquement beaucoup plus stable, avec une demi-vie sanguine qui semble être presque le triple de celle de la picrotoxinine ordinaire. Ils ont également constaté que la 5Me-picrotoxinine est beaucoup moins sujette aux réactions avec les solvants courants, notamment les alcools et les acides. Les co-auteurs Shuming Chen, Ph.D., professeur adjoint de chimie à l'Oberlin College, et Anna Crowell, membre de son laboratoire, ont expliqué cela à l'aide de la modélisation informatique.
Une autre surprise était que la version méthylée était moins puissante contre le GABAA des mammifères. récepteurs tout en conservant une puissance élevée contre les versions insectes du récepteur - exactement ce que l'on souhaiterait pour un composé anti-insectes sûr.
"Le fait que la picrotoxinine cible une famille de récepteurs dont le GABAA "Les récepteurs sont connus depuis plusieurs décennies, mais c'est la première fois que nous parvenons à modifier leur sélectivité pour ces récepteurs", explique Tong.
Les expériences avec des variantes de picrotoxinine et des récepteurs d'insectes ont été menées par des chercheurs collaborateurs de Corteva Agriscience, développeurs de produits antiparasitaires. Les modèles construits pour l'étude par le chimiste computationnel de Corteva, Avery Sader, Ph.D., suggèrent d'autres moyens de modifier la 5Me-picrotoxine pour la rendre plus sélective pour les insectes nuisibles et donc plus sûre pour les humains.
Les chercheurs prévoient de continuer à synthétiser et à étudier de nouvelles variantes de la 5Me-picrotoxinine afin de déterminer leur potentiel à être développées dans de nouveaux médicaments et autres produits.
Plus d'informations : Guanghu Tong et al, La méthylation C5 confère l'accessibilité, la stabilité et la sélectivité à la picrotoxine, Nature Communications (2023). DOI :10.1038/s41467-023-44030-3
Fourni par le Scripps Research Institute
