Un groupe de recherche de l'Université de Nagoya au Japon a développé un nouveau catalyseur qui promet de révolutionner la synthèse asymétrique de produits pharmaceutiques appelé sel de dilithium (I) macrocyclique chiral. Il surmonte le manque de réactivité des cétones et la difficulté de les amener à organiser les atomes, qui constituent des défis courants dans la fabrication de médicaments.

Les chercheurs ont utilisé leur technique pour synthétiser un intermédiaire clé de l’oxybutynine, un médicament contre l’incontinence. Leur catalyseur promet de contribuer à la découverte et au développement futurs de médicaments. Ils ont publié leurs résultats dans le Journal of the American Chemical Society .

"Cette recherche représente une avancée majeure dans la synthèse chirale de médicaments", a déclaré le professeur Ishihara de l'Université de Nagoya. "Notre catalyseur peut faciliter la synthèse rapide de composés complexes. Cela est très prometteur pour les futurs efforts de découverte de médicaments."

Tous les médicaments sont fabriqués à partir de précurseurs chimiques. Les précurseurs idéaux sont des composés polyvalents qui peuvent créer une grande variété de produits finaux. Un précurseur particulièrement polyvalent est l’alcool propargylique tertiaire optiquement actif. Il est utilisé pour créer des produits pharmaceutiques, notamment des agents anticancéreux, des antibiotiques et des antiviraux.

Cependant, la production de ces produits chimiques importants est entravée par la faible réactivité des cétones, précurseurs des alcools propargyliques tertiaires. À cela s'ajoute la difficulté de leur induction asymétrique, un processus qui favorise la création d'un arrangement spécifique d'atomes plus approprié que d'autres arrangements pour fabriquer le médicament.

Pour pallier la faible réactivité des cétones, des réactifs hautement réactifs à base de lithium, appelés acétylures de lithium, sont ajoutés. Cependant, leur réactivité est souvent insuffisante pour une utilisation avec les cétones. Le développement d'un nouveau catalyseur était nécessaire pour favoriser la réaction et contrôler la sélection de l'arrangement optimal des atomes.

Les enzymes sont idéales pour ces réactions, car elles réduisent l’énergie nécessaire pour que la réaction se produise. Cependant, en raison de leur structure vaste et complexe, la synthèse des enzymes est difficile.

L'approche basée sur un catalyseur au dilithium acyclique actuellement utilisée a été lancée par Makoto Nakajima de l'Université de Kumamoto. Cependant, cette approche a une portée limitée sur le substrat en raison de l’auto-agrégation des catalyseurs et d’un temps de réaction trop long pouvant atteindre 12 heures. Cela crée un goulot d'étranglement lors de la production du médicament souhaité.

Le professeur Kazuaki Ishihara et ses collaborateurs, parmi lesquels ses étudiants diplômés, ont développé un sel de dilithium (I) macrocyclique chiral. C'est un simple catalyseur qui fonctionne comme une enzyme, surmontant la diminution de réactivité en activant des cétones moins réactives.

Cela permet l'ajout d'acétylures, tels que les acétylures de lithium. La grande structure macrocyclique du catalyseur leur permet de catalyser même des cétones volumineuses. Cela empêche l'agrégation entre le catalyseur et les réactifs à base de lithium.

Bien qu’ils soient plus simples que les enzymes, les chercheurs ont découvert que leur catalyseur était plus efficace que les autres catalyseurs connus. Ils ont réussi à synthétiser de l’alcool propargylique tertiaire optiquement actif à partir d’une variété de cétones. Bien que cet alcool industriel soit difficile à produire par les méthodes classiques, celles-ci le synthétisent en 5 à 30 minutes. C'est beaucoup plus rapide que les 12 heures que prend le processus de production à base de catalyseur de Nakajima.

L'ajout d'alcynyles à des composés carbonylés, tels que les cétones, constitue une méthode de synthèse précieuse pour la préparation d'alcools chiraux polyvalents que l'on trouve largement dans les produits pharmaceutiques et naturels. Cette recherche constitue une percée dans la chimie organique synthétique moderne et un pas en avant prometteur dans la découverte de médicaments.

Plus d'informations : Kenji Yamashita et al, Catalyseurs macrocycliques chiraux pour l'addition énantiosélective d'acétylures de lithium aux cétones, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI : 10.1021/jacs.3c08905

Informations sur le journal : Journal de l'American Chemical Society

Fourni par l'Université de Nagoya