Une classe révolutionnaire de colle moléculaire identifiée à l'Université de Dundee pourrait ouvrir la voie à une nouvelle génération de médicaments ciblant les cancers et les maladies neurodégénératives.
Une équipe de recherche du Centre universitaire de dégradation ciblée des protéines (CeTPD) dirigée par le professeur Alessio Ciulli, en collaboration avec le groupe de recherche du Dr Georg Winter au Centre de recherche en médecine moléculaire (CEMM) de l'Académie autrichienne des sciences à Vienne, ont défini une nouvelle classe de "colle bivalente intramoléculaire", qui lie les protéines, cruciales pour les cellules qui permettent à notre corps de fonctionner correctement, qui autrement resteraient séparées.
Cette recherche a été publiée dans la revue Nature .
"Ces résultats ont des implications majeures pour l'ensemble de l'industrie pharmaceutique engagée dans la recherche de dégradeurs de protéines ciblés", a déclaré le professeur Alessio Ciulli, directeur du CeTPD de Dundee.
"Cela est particulièrement vrai pour le développement de médicaments ciblant le cancer, les maladies neurodégénératives et bien d'autres maladies provoquées par des protéines qui ont toujours été considérées comme non médicamenteuses."
"Les protéines sont essentielles au bon fonctionnement de nos cellules, mais lorsqu'elles ne fonctionnent pas correctement, le corps est vulnérable aux maladies."
"La colle que nous avons pu définir est spéciale car elle s'attache d'abord à une protéine à deux endroits (et non à un seul) et recrute ensuite la deuxième protéine, prenant ainsi les deux protéines ensemble en sandwich."
"Nous n'avons pu identifier cela qu'en utilisant notre technologie de dégradation ciblée des protéines et avons identifié une vulnérabilité qui peut être exploitée par la conception de nouveaux médicaments qui pourraient potentiellement transformer le traitement des patients atteints de cancer et de ceux atteints d'autres maladies incurables."
La dégradation ciblée des protéines (TPD) est un domaine émergent du développement de médicaments pour traiter les maladies qui implique la réorientation des systèmes de recyclage des protéines dans nos cellules pour détruire les protéines pathogènes. La plupart des stratégies TPD utilisent de petites molécules, appelées dégradateurs, pour recruter ces protéines cibles dans une classe d'enzymes appelées ubiquitine E3 ligases.
L'E3 marque la protéine cible avec des marqueurs d'ubiquitine, ce qui conduit finalement à la destruction de la protéine pathogène via la poubelle cellulaire :le protéasome.
En travaillant avec des collaborateurs du CEMM, de l'Université Goethe de Francfort et d'Eisai Co. Ltd, la société pharmaceutique japonaise, l'équipe de Dundee a pu dévoiler un nouveau mécanisme de collage moléculaire, différent de ceux connus auparavant. Ce nouveau mécanisme se lie aux deux côtés de la protéine cible au lieu d'un seul, provoquant un réarrangement de la protéine entière et stabilisant son interaction jusqu'alors inconnue avec la ligase E3.
De plus, l’équipe a pu visualiser, pour la première fois, le mécanisme précis par lequel leurs composés agissent et rassembler les protéines cibles à l’une de ces ligases E3. Parce que les molécules ont deux têtes, qui s'accrochent à deux régions différentes au sein de la même protéine cible, elles ont été appelées « colles bivalentes intramoléculaires ».
Ces travaux de pointe ont également mis en lumière des caractéristiques et des propriétés auparavant sous-estimées des colles moléculaires, ouvrant la voie aux scientifiques pour développer une compréhension plus approfondie des colles, ce qui pourrait permettre de découvrir plus rapidement de nouvelles classes.
"L'impact de ce que nous avons révélé ici ne peut être sous-estimé", a ajouté le professeur Ciulli. "Cela aura un effet d'entraînement dans toute l'industrie pharmaceutique et pourrait potentiellement transformer notre vision du développement de médicaments. Je dois également rendre hommage à nos collaborateurs, dont la contribution a été cruciale dans la réalisation de cette avancée sismique."
Plus d'informations : Alessio Ciulli, Dégradation ciblée des protéines via des gènes bivalents intramoléculaires, Nature (2024). DOI :10.1038/s41586-024-07089-6. www.nature.com/articles/s41586-024-07089-6
Fourni par l'Université de Dundee
