Les scientifiques autour de Peng Wu, chef du groupe de recherche au Centre de génomique chimique de l'Institut Max Planck de physiologie moléculaire de Dortmund, ont développé les premiers inhibiteurs à petites molécules contre l'enzyme modificatrice d'ARN METTL16. La méthyltransférase est responsable de la régulation de différents ARN et constitue une cible anticancéreuse prometteuse.

Les nouvelles découvertes jettent les bases d’une enquête approfondie sur le rôle de METTL16 dans la santé et la maladie et constituent un pas de plus vers le développement d’agents thérapeutiques ciblant ces modificateurs d’ARN. La recherche est publiée dans la revue JACS Au .

L’ARN a longtemps été considéré uniquement comme un messager passif dans la cellule, produit par la transcription de l’ADN pour transférer l’information génétique vers les usines à protéines, les ribosomes. Cependant, il s’est avéré que l’ARN fait bien plus que cela. En plus de l’ADN codant que nous venons de décrire, il existe également de l’ADN non codant qui contrôle de nombreux processus cellulaires en régulant l’activité des gènes à plusieurs niveaux. Pas moins d’une douzaine de classes d’ARN ont été identifiées. L'ARNi, par exemple, est utilisé par la cellule pour dégrader des cibles d'ARN particulières afin de faire taire les gènes, lorsqu'il s'agit de combattre l'ADN viral étranger.

Lecteurs, écrivains et gommes

L'ARN interagit avec une multitude de biomolécules, non seulement d'autres ARN ou ADN, mais également des protéines et des métabolites. Les complexes régulateurs qui en résultent contrôlent divers processus cellulaires vitaux et des erreurs peuvent provoquer des maladies. Le destin de l'ARN est déterminé par des modifications chimiques qui affectent sa stabilité, sa structure et ses interactions et donc son destin.

Plus de 170 modifications distinctes de l’ARN ont été décrites jusqu’à présent. La plus abondante est la méthylation en position N6 de l'ARN-nucléotide adénosine (m6A). Il permet à la cellule de répondre rapidement aux changements environnementaux en initiant des réponses cellulaires appropriées, telles que la division, la différenciation ou la migration.

C'est pourquoi la méthylation de l'ARN doit être étroitement contrôlée, prise en charge par un ensemble de protéines :les « écrivains » déposent, les « lecteurs » reconnaissent et les « gommes » suppriment le groupe méthyle.

Une nouvelle substance empêche l'écriture sur l'ARN

La méthylation aberrante de l’ARN a été associée à des cancers et à d’autres maladies humaines, faisant des « écrivains » une cible thérapeutique attrayante. Seule une poignée d’écrivains d’ARN m6A ont été identifiés jusqu’à présent. Et seulement pour l’un d’entre eux, METTL3, de puissants inhibiteurs ont été signalés. Ces molécules empêchent l'écrivain d'absorber l'encre, la biomolécule S-adénosylméthionine (SAM).

Le groupe de Peng Wu a désormais identifié le premier inhibiteur de l'auteur METTL16. Cependant, contrairement aux inhibiteurs mentionnés précédemment, il a montré un mode d’action différent :il empêche l’interaction de METTL16 avec l’ARN. Les scientifiques ont pu identifier ce nouveau type d'inhibiteur en développant un test évaluant la perturbation entre METTL16 et un substrat d'ARNm marqué par un fluorophore.

"Certaines cellules cancéreuses ont des niveaux d'écrivain élevés et sont également plus vulnérables à la réduction des niveaux de SAM, ce qui en fait des cibles anticancéreuses prometteuses. Cependant, les conséquences biologiques exactes de la liaison de METTL16 aux substrats d'ARN ne sont pas encore clairement déterminées. Grâce à nos travaux, nous posons la base d'une meilleure enquête sur le rôle de METTL16 dans la maladie et la santé, mais également pour le développement de nouveaux traitements ciblant l'ARN", déclare Peng Wu.