L'arbre urticant australien (Dendrocnide moroides) est une plante que beaucoup de gens évitent à tout prix. L'arbre, qui fait partie de la famille des orties, est recouvert de fines aiguilles de silicium mélangées à l'une des toxines les plus atroces de la nature, un composé appelé moroïdine. "C'est connu pour causer une douleur extrême, qui dure très longtemps", a déclaré Jing-Ke Weng, membre du Whitehead Institute.

Il y a cependant un autre côté à la moroïdine; en plus de causer de la douleur, le composé se lie aux cytosquelettes des cellules, les empêchant de se diviser, ce qui fait de la moroïdine un candidat prometteur pour les médicaments de chimiothérapie.

Récolter suffisamment de produits chimiques pour les étudier s'est avéré difficile, pour des raisons évidentes. Maintenant, dans un article publié le 19 avril dans le Journal of the American Chemical Society , Weng, qui est également professeur agrégé de biologie au Massachusetts Institute of Technology (MIT) et l'ancien post-doctorant Roland Kersten, maintenant professeur adjoint à l'Université du Michigan College of Pharmacy, présentent la première méthode publiée pour biosynthétiser la moroïdine dans les tissus de plantes inoffensives telles que le tabac, facilitant la recherche sur l'utilité du composé pour les traitements contre le cancer.

Tirer une feuille du livre des plantes pour créer des peptides

La moroïdine est un peptide bicyclique, un type de molécule constituée de blocs de construction appelés acides aminés et circularisée pour contenir deux anneaux connectés. Pour les chimistes synthétiques, la moroïdine s'est avérée presque impossible à synthétiser en raison de sa structure chimique complexe. Weng et Kersten voulaient approfondir les méthodes utilisées par les plantes pour créer cette molécule.

Dans les cellules végétales, les peptides cycliques sont fabriqués à partir de protéines précurseurs spécifiques synthétisées par le ribosome, la machine macromoléculaire qui produit des protéines en traduisant les ARN messagers. Après avoir quitté le ribosome, ces protéines précurseurs sont ensuite traitées par d'autres enzymes de la cellule pour donner naissance aux peptides cycliques finaux. En 2018, Weng et Kersten avaient élucidé le mécanisme de biosynthèse d'un autre type de peptides végétaux appelés lyciumines, trouvés pour la première fois dans la plante de baies de goji, ce qui leur a donné un aperçu de la façon dont les modifications post-traductionnelles pourraient jouer un rôle dans la création de différents types de peptides végétaux. chimie. "Nous avons beaucoup appris sur les principaux éléments de ce système en étudiant les lyciumines", a déclaré Weng.

Lorsqu'ils ont commencé à étudier la façon dont la moroïdine était synthétisée, les chercheurs ont découvert que quelques autres plantes, telles que Kerria japonica et Celosia argentea, produisaient également des peptides avec une chimie similaire à la moroïdine. "Cela nous a vraiment donné l'idée très critique qu'il s'agit d'une nouvelle classe de peptides", a déclaré Weng.

Weng et Kersten ont précédemment appris que le domaine BURP, qui fait partie des protéines précurseurs des lyciumines et de plusieurs autres peptides cycliques végétaux, catalyse les réactions clés impliquées dans la formation du cycle peptidique. Ils ont découvert que le domaine BURP était présent dans les protéines précurseurs des moroïdines de Kerria japonica et semblait être essentiel à la création de la structure à deux anneaux des molécules. Le domaine BURP crée une chimie annulaire en présence de cuivre, et lorsque les chercheurs ont incubé la protéine précurseur de la moroïdine avec du chlorure de cuivre en laboratoire avec d'autres enzymes protéolytiques en aval, ils ont pu créer des peptides de type moroïdine.

Avec ces informations, ils ont pu produire une variété d'analogues de la moroïdine dans les plants de tabac en exprimant de manière transgénique le gène précurseur de la moroïdine de Kerria japonica et en faisant varier la séquence du motif central correspondant aux peptides de la moroïdine. "Nous montrons que vous pouvez produire la même chimie de la moroïdine dans une plante hôte différente", a déclaré Weng. "Le tabac lui-même est plus facile à cultiver à grande échelle, et nous pensons également qu'à l'avenir, nous pouvons dériver une lignée cellulaire végétale à partir des lignées cellulaires de tabac existantes que nous mettons dans le peptide précurseur de la moroïdine, puis nous pouvons utiliser la lignée cellulaire pour produire la molécule, ce qui nous permet vraiment de passer à l'échelle pour la production de médicaments."

Utilisation future de la moroïdine

La propriété anticancéreuse de la moroidine est due, au moins en partie, à la structure unique du composé qui lui permet de se lier à une protéine appelée tubuline. La tubuline forme un système squelettique pour les cellules vivantes et fournit le moyen par lequel les cellules séparent leurs chromosomes lorsqu'elles se préparent à se diviser. Actuellement, deux médicaments anticancéreux existants, la vincristine et le paclitaxel, agissent en se liant à la tubuline. Ces deux composés sont également dérivés de plantes (la pervenche de Madagascar et l'if du Pacifique, respectivement).

Dans leurs nouveaux travaux, Weng et Kersten ont synthétisé un analogue de la moroïdine appelé célogentine C. Ils ont testé son activité anticancéreuse contre une lignée cellulaire de cancer du poumon humain et ont découvert que le composé était toxique pour les cellules cancéreuses. Leur nouvelle étude suggère également de nouveaux mécanismes anticancéreux potentiels spécifiques à cette lignée cellulaire du cancer du poumon en plus de l'inhibition de la tubuline.

Dans le passé, les chercheurs ont rencontré des problèmes en essayant de créer des médicaments efficaces à partir de peptides. "Il y a deux défis majeurs pour les peptides en tant que médicament", a déclaré Weng. "D'une part, ils ne sont pas très stables in vivo, et d'autre part, ils ne sont pas très biodisponibles et ne traversent pas facilement la membrane d'une cellule."

Mais les peptides cycliques comme la moroïdine et ses analogues sont un peu différents. "Ces peptides évoluent essentiellement pour ressembler à des médicaments", a déclaré Weng. "Dans le cas de l'arbre urticant australien, les peptides sont présents parce que les plantes veulent dissuader tous les animaux qui veulent manger les feuilles. Ainsi, au cours de millions d'années d'évolution, ces plantes ont finalement trouvé un moyen de construire ces peptides cycliques spécifiques qui sont stables, biodisponibles et peuvent atteindre l'animal qui essaie de manger les plantes."

Il est probable que la réaction douloureuse qui se produit lorsque la moroïdine pénètre dans le corps par une piqûre de l'arbre ne serait pas un problème dans les méthodes traditionnelles d'administration de la chimiothérapie. "La douleur est vraiment causée si vous recevez des injections du composé dans la peau", a déclaré Weng. "Si vous le prenez par voie orale ou intraveineuse, votre corps ne ressentira probablement pas la douleur."

De manière quelque peu contre-intuitive, le composé pourrait également être utilisé comme analgésique. "Si quelque chose cause de la douleur, vous pouvez parfois l'utiliser comme médicament anti-douleur", a déclaré Weng. "Vous pourriez essentiellement épuiser les récepteurs de la douleur, ou si vous modifiez un peu la structure, vous pourriez transformer un agoniste en antagoniste et potentiellement bloquer la douleur."

À un niveau plus fondamental, la moroïdine pourrait aider les chercheurs à étudier les récepteurs de la douleur. "Nous ne savons pas exactement pourquoi être piqué par l'arbre qui pique produit une telle quantité de douleur, et il peut y avoir d'autres récepteurs de la douleur que les gens n'ont pas identifiés", a déclaré Weng. "Être capable de synthétiser la moroïdine fournit une sonde chimique qui nous permet d'étudier cette perception inconnue de la douleur chez l'homme."

À l'avenir, les chercheurs espèrent créer des analogues de la moroïdine à étudier et, espérons-le, créer une version optimale à utiliser dans le traitement du cancer. "Nous voulons générer une bibliothèque de peptides de type moroïdine", a déclaré Weng. "Nous l'avons fait pour les lyciumines, et puisque les moroïdines initiales sont des molécules anti-tubuline, nous pouvons utiliser ce système pour trouver une version améliorée qui se lie encore plus étroitement à la tubuline et contient d'autres propriétés pharmacologiques qui la rendent appropriée pour être utilisée comme thérapeutique. .  + Explorer davantage

Recherche de peptides macrocycliques