Vues des structures cristallines de FIH en complexe avec des peptides dérivés d'ASPP. A (gauche) Alignement de séquences de protéines ASPP avec les substrats FIH rapportés. (À droite) Superposition de vues dérivées de la structure cristalline de FIH en complexe avec ASPP2 et HIF-1α (code PDB 1H2K, 2, 15 Å) montrant la nature conservée de la liaison au substrat. B Vues de la structure dimère de FIH en complexe avec un peptide dérivé d'iASPP (résidus 670-693), un peptide dérivé d'ASPP1 (résidus 932-954) et un peptide dérivé d'ASPP2 (résidus 969-991). C Vues rapprochées des structures cristallines de FIH en complexe avec des peptides dérivés d'ASPP, les cartes Fo-Fc OMIT, représentées en maillage vert, sont profilées à 3σ. Crédit :Journal of Biological Chemistry (2022). DOI :10.1016/j.jbc.2022.102020
Le facteur inhibant l'hypoxie inductible (FIH) joue un rôle important dans la réponse à une faible teneur en oxygène (hypoxie) chez les animaux. FIH ajoute un groupe hydroxyle (-OH) sur le régulateur principal Hypoxia Inducible Factor (HIF), influençant sa capacité à activer des centaines de gènes qui interviennent dans la réponse du corps à l'hypoxie. Il hydroxyle également les membres de la famille des protéines à domaine de répétition ankyrine, notamment en ajoutant un seul groupe hydroxyle à ASPP2 sur l'asparagine 986.
ASPP2 est impliqué dans plusieurs aspects de la biologie du cancer, notamment la régulation de la polarité/adhésion cellulaire et l'activité transcriptionnelle de la protéine suppresseur de tumeur p53. Cependant, l'effet de l'hydroxylation par FIH sur l'activité de ASPP2 n'est toujours pas clair.
Une étude dirigée par l'ancien chercheur de Ludwig Oxford Thomas Leissing et son collègue d'Oxford Christopher Schofield, menée en collaboration avec les laboratoires du directeur de Ludwig Oxford Xin Lu et du membre de Ludwig Peter Ratcliffe, a étudié l'hydroxylation de l'ASPP2 et d'autres protéines du domaine de répétition de l'ankyrine.
De manière inattendue, en plus du site connu d'hydroxylation, l'équipe a découvert la capacité de FIH à ajouter des groupes hydroxyle aux deux résidus d'asparagine dans le motif "VNVN" présent dans les protéines ASPP. Une caractérisation plus poussée a confirmé qu'il s'agissait d'un nouveau type d'hydroxylation post-traductionnelle.
Des travaux futurs définiront le rôle de cette modification sans précédent par FIH dans la biologie des protéines du domaine de répétition de l'ankyrine et dans la réponse à l'hypoxie.
Cette recherche est publiée dans le Journal of Biological Chemistry . Ciseaux à protéines pour le transport cellulaire
