La protéomique basée sur la spectrométrie de masse est la science des mégadonnées des protéines qui permet de surveiller l'abondance de milliers de protéines dans un échantillon à la fois. Par conséquent, il s'agit d'une lecture particulièrement bien adaptée pour découvrir quelles protéines sont ciblées par une petite molécule. Une équipe de recherche internationale a étudié cela en utilisant la protéomique chimique.

Les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) sont une classe de médicaments utilisés en oncologie. Une équipe de recherche internationale impliquant des scientifiques de l'Université technique de Munich (TUM), de l'Université Cornell à Ithaca (États-Unis), du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) à Heidelberg et de l'Université Martin Luther de Halle-Wittenberg a maintenant étudié les effets de certains HDAC médicaments plus en détail. Les scientifiques ont cherché à savoir si ces épimédicaments affectaient des protéines autres que les HDAC qu'ils sont censés inhiber.

« Pour ce faire, la déconvolution de cible par protéomique chimique est la méthode de choix. Nous avons donc d'abord créé de nouveaux outils chimiques, les matrices dites d'affinité, qui nous permettraient de profiler systématiquement les HDAC », explique le Dr Guillaume Médard, chef de groupe. pour la protéomique chimique à la chaire TUM de protéomique et de bioanalyse dirigée par le professeur Bernhard Küster.

Profilage des médicaments HDAC par protéomique chimique

"J'ai profilé 53 médicaments et la plupart d'entre eux, mais pas tous, ont atteint leur objectif HDAC", a déclaré Severin Lechner, doctorant à la TUM School of Life Sciences. "Il y a eu cependant quelques surprises. Les médicaments utilisés dans des centaines d'études scientifiques n'étaient pas aussi sélectifs qu'on le supposait. Beaucoup avaient des cibles supplémentaires qui n'étaient pas connues auparavant."

Ces résultats mettent en évidence la puissance des approches protéomiques, car elles peuvent sonder la liaison à des milliers de protéines à la fois. Enfin, l'équipe a identifié plusieurs molécules dotées d'une sélectivité exceptionnelle, ce qui en fait des inhibiteurs de choix pour de futures études scientifiques.

Le paysage cible des médicaments HDAC

"La découverte la plus inattendue était que MBLAC2 est hors cible pour la moitié des molécules profilées", poursuit Lechner. Cette protéine n'est pas bien caractérisée. Par coïncidence, l'équipe du professeur Maurine Linder à Cornell a fait des recherches à ce sujet en même temps. Les deux groupes ont collaboré et ont confirmé que la protéine est effectivement gênée dans l'exercice de sa fonction en présence des médicaments.

En collaboration avec le groupe du professeur Michael Pfaffl au TUM, Lechner a examiné les effets phénotypiques inexpliqués de certains médicaments et a prouvé que l'inhibition ou le renversement de MBLAC2 conduit à une accumulation de vésicules extracellulaires dans l'espace extracellulaire. Les vésicules extracellulaires sont de petites particules liées à la membrane sécrétées par les cellules et transportées dans tout le corps pour transmettre des biomolécules et des informations entre les cellules et les tissus.

La recherche fondamentale pour fabriquer les épimédicaments de demain

« Nous sommes ravis car nous avons découvert un nouvel acteur dans ce domaine de la biologie qui englobe notamment les exosomes, qui jouent des rôles cruciaux en neurologie, immunologie et oncologie », explique Médard. "Nous concevons actuellement des molécules qui n'atteignent que MBLAC2 afin de pouvoir sonder cette protéine obscure dans une gamme de systèmes modèles."

Cette étude sera utile à ceux qui souhaitent utiliser les inhibiteurs d'HDAC pour sonder la biologie ou à des fins thérapeutiques. Cela aide à choisir le bon outil chimique. Il s'agit également d'un ensemble de données précieux pour les chimistes médicinaux qui ont besoin de comprendre comment les structures chimiques sont liées à la puissance et à la sélectivité pour fabriquer les épimédicaments de demain.

La recherche a été publiée dans Nature Chemical Biology . + Explorer plus loin

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