Une étude publiée dans Pharmacological Research révèle la structure moléculaire oligomérique du complexe MOR-Gal1R, un composant présent dans le cerveau qui est impliqué dans les effets antalgiques et addictifs de certains opioïdes. L'étude comprend la participation des experts Vicent Casadó, Estefanía Moreno et Verònica Casadó-Anguera, du Groupe de recherche en neuropharmacologie moléculaire de la Faculté de biologie et de l'Institut de biomédecine de l'Université de Barcelone (IBUB).

L'étude est coordonnée par les experts Vicent Casadó (UB-IBUB), Leonardo Pardo (UAB), Leigh Daniel Plant (Boston Northeastern University, États-Unis) et Sergi Ferré (National Institute on Drug Abuse, NIH, États-Unis). L'étude, basée sur l'utilisation de modèles cellulaires et de techniques biophysiques, biochimiques et pharmacologiques de pointe (microscopie à fluorescence à réflexion interne totale, TIRF), a été distinguée pour son intérêt scientifique sur le site du NIH's National Institute on Drug Abuse.

Récepteurs, macrostructures et activité pharmacologique

Les récepteurs Gal1R et MOR appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) qui participent à la transduction de différents signaux cellulaires et au contrôle des fonctions cellulaires essentielles. Ces structures peuvent former des dimères (homodimères ou hétérodimères) qui déterminent des propriétés fonctionnelles et pharmacologiques différentes de celles des composants individuels.

L'étude montre différentes preuves in vitro qui révèlent la préférence des récepteurs Gal1R et MOR pour former des complexes homodimères (MOR-MOR ou Gal1R-Gal1R) dans les cultures cellulaires lorsqu'ils sont exprimés séparément. Lorsqu'ils sont exprimés ensemble, les complexes tétramères (hétérotétramères) sont formés par des homodimères des deux récepteurs (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R).

"Cette structure hétérotétramère est encore plus complexe car lorsque les homodimères des deux récepteurs se rejoignent pour former le macrocomplexe MOR-MOR, l'interaction et la signalisation correspondante sont maintenues au moyen de leur protéine G caractéristique (la protéine G inhibitrice de l'adénylate cyclase ou Gi), " déclare Vicent Casadó, membre du Département de biochimie et de biomédecine moléculaire et de l'IBUB.

"Cependant, Gal1R-Gal1R échange sa protéine G inhibitrice caractéristique contre la protéine G (Gs) stimulant l'adénylyl cyclase. Ce complexe oligomérique d'ordre supérieur contient plus de 10 sous-unités protéiques compte tenu des quatre récepteurs, les deux protéines G hétérotrimériques et l'adénylyl cyclase sur laquelle les deux protéines G agissent pour réguler à la hausse ou à la baisse les niveaux intracellulaires du messager AMP cyclique », ajoute l'expert. La détermination des caractéristiques moléculaires de cette macrostructure permettrait d'expliquer le mécanisme moléculaire par lequel le neuropeptide galanine -qui possède des propriétés neurotrophiques et neuroprotectrices- provoque une diminution de la libération de dopamine dans le noyau accumbens induite par les opioïdes, comme décrit par la même équipe (Journal des neurosciences , 2016).

"Ce serait possible parce que lorsque le ligand Gal1R se lie à l'hétéromère, il active la protéine Gs, qui interagit avec la même adénylyl cyclase qui a été inhibée par la protéine Gi activée par MOR, de sorte qu'il contrecarre les effets secondaires que les ligands opioïdes ont dans activant les récepteurs MOR dans la zone tegmentale ventrale », explique la chercheuse Estefanía Moreno, membre du Département de biochimie et de biomédecine moléculaire et IBUB.

Recherche de nouvelles drogues non addictives

Dans des études précédentes, l'équipe de la Faculté de biologie et de l'IBUB avait déjà montré que la plus grande proportion d'effets analgésiques - et non euphorisants - de l'administration de méthadone fait de ce composé l'option non addictive la plus indiquée pour le traitement de la douleur chronique (Journal d'investigation clinique , 2019). Cela pourrait s'expliquer par le fait que la méthadone agit préférentiellement sur les récepteurs MOR lorsqu'ils ne forment pas d'hétéromères avec les récepteurs Gal1R, et donc, son effet est principalement périphérique.

"Maintenant, connaître cette macrostructure tétramérique du complexe récepteur - en plus des capacités différentielles des ligands opioïdes à activer le MOR en fonction de la formation de complexes oligomères avec d'autres récepteurs - facilitera la conception future de médicaments opioïdes capables de se lier avec une plus grande affinité ou peut lier plus efficacement les voies du signal avec les homodimères des récepteurs mu-opioïdes qu'avec les hétérotétramères MOR-Gal1R », note la chercheuse Verònica Casadó-Anguera.

Plus précisément, il s'agirait de médicaments récepteurs μ-opioïdes capables de discriminer les homodimères de ces composés et leurs hétérotétramères avec les récepteurs à la galanine. "Il est également possible de concevoir une stratégie qui combine des ligands opioïdes avec des ligands Gal1R qui se lient à l'hétérotétramère et inhibent l'activation du système dopaminergique et, par conséquent, la dépendance. Ainsi, ces thérapies devraient avoir un effet analgésique plus important et moins addictif. activité », a conclu l'équipe de recherche. + Explorer plus loin

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