Les chimistes de l'ETH Zurich ont trouvé une méthode simple qui permet de convertir directement un élément constitutif couramment utilisé en d'autres types de composés importants. Cela élargit les possibilités de synthèse chimique et facilite la recherche de nouveaux ingrédients pharmaceutiquement actifs.

Les médicaments deviennent de plus en plus précis et efficaces. Prenez, par exemple, les nouveaux médicaments qui freinent la réplication du coronavirus à des moments très spécifiques du cycle viral. De nos jours, trouver des composés actifs qui ont un effet aussi spécifique dans le corps repose généralement sur le test de vastes bibliothèques de composés chimiques. Par conséquent, une condition préalable essentielle au développement de médicaments encore plus efficaces à l'avenir repose sur l'expansion des bibliothèques existantes de substances actives.

Des scientifiques du Laboratoire de chimie organique de l'ETH Zurich ont maintenant mis au point une méthode simple et robuste pour convertir le groupe indole, qui est couramment présent dans la nature et les médicaments, en d'autres éléments structurels importants. Les classes de composés résultantes ont un potentiel aussi large pour présenter un effet biologique que leurs précurseurs d'indole; cependant, à ce jour, ils n'ont pas été aussi largement pris en compte dans les bibliothèques chimiques existantes. La méthode des chimistes de l'ETH permettra d'ajouter facilement plusieurs nouveaux ingrédients potentiellement actifs aux bibliothèques, rationalisant ainsi la découverte de médicaments. Leurs recherches sont publiées dans Science .

Structure de base des substances importantes

L'anneau indole en tant que structure centrale de base est présent dans des centaines de substances naturelles et de médicaments. Quelques exemples représentatifs sont le tryptophane, un acide aminé présent dans nos protéines, la mélatonine, l'hormone du sommeil, le neurotransmetteur sérotonine, également connu sous le nom d'"hormone du bonheur", et l'indométacine, un médicament contre les rhumatismes.

Comme de nombreux autres échafaudages à noyau actif trouvés dans des composés biologiquement actifs, le motif indole est constitué d'anneaux d'atomes. Huit atomes de carbone et un atome d'azote sont reliés pour former un squelette dans ce qu'on appelle un système aromatique, dans ce cas précis constitué de deux cycles fusionnés. L'un des cycles est constitué de six atomes de carbone et l'autre est un cycle à cinq chaînons composé d'un atome d'azote et de quatre atomes de carbone.

Les scientifiques du groupe de Bill Morandi, professeur au Département de chimie et de biosciences appliquées, ont maintenant trouvé un moyen d'étendre le cycle d'indoles à cinq chaînons en un cycle à six chaînons en insérant un atome d'azote supplémentaire. Une telle expansion spécifique d'un échafaudage annulaire semble simple sur le papier, mais en réalité, elle a jusqu'à présent été un défi majeur sur le terrain. "Des procédés pour ajouter un atome de carbone à un tel système cyclique ont déjà été développés, mais des techniques similaires permettant l'insertion d'un atome d'azote, ce qui apporte souvent une valeur ajoutée dans un contexte biologique, sont extrêmement rares", explique Morandi.

Vieille inspiration, nouvelle astuce chimique

Cette nouvelle méthode a été imaginée par Julia Reisenbauer, doctorante dans le groupe de Morandi. Son inspiration était une réaction chimique développée au 19e siècle :le réarrangement Ciamician-Dennstedt, du nom de ses inventeurs, peut être utilisé pour introduire un atome de carbone individuel dans des systèmes cycliques aromatiques. However, getting a nitrogen atom to be inserted in a similar way was more challenging, so a new approach was necessary:a hypervalent iodine reagent (one with an unusually high number of electrons) enabled the desired reactivity and allowed the insertion of a "naked" nitrogen atom into the ring system.

Ultimately, it turned out that this strategy works in more than just a few individual cases—in fact, it enabled the expansion of almost all the indole compounds the chemists tested. "A major additional advantage of our reaction is that it is exceptionally robust," Reisenbauer says. "Unlike many other laboratory methods, our method is tolerant towards almost any other functional groups attached to the indole structure." In addition, the nitrogen atom can be deliberately placed at two different positions in the new six-membered ring depending on the structure of the indole starting scaffold.

And the method's potential is perhaps even greater:initial experiments suggest that it can go beyond adding individual nitrogen atoms to indole core motifs; the process also seems to work with other ring systems. "Introducing nitrogen atoms into different aromatic ring systems could presumably produce many additional potential active ingredients," Morandi and Reisenbauer explain.

Nitrogen atoms are among the key elements in the chemistry of life, and aromatic ring systems containing multiple nitrogen atoms are among the most important structural motifs in medicinal chemistry. Among other things, they are responsible for ensuring that our DNA can accurately and reliably replicate and store our genetic information. And in medicine, these interactions and mechanisms enabled by certain key atoms play an important role, for instance, in antiviral and cancer drugs. + Explorer plus loin

A reaction that removes sulfur, nitrogen or oxygen atoms from six-membered rings using only blue light