Un médicament développé par les scientifiques de Scripps Research empêche le SRAS-CoV-2 (bleu) de se lier aux récepteurs ACE2 (rose) pour infecter les cellules humaines. Le médicament se verrouille sur le virus, puis ajoute un «groupe nitro» similaire à la nitroglycérine à l'ACE2 chaque fois que le virus enrobé de médicament s'approche du récepteur. Crédit :Scripps Research
Un nouveau médicament conçu par des scientifiques de Scripps Research peut transformer le virus COVID-19 en un signe avant-coureur de sa propre perte.
Le médicament, NMT5, décrit dans Nature Chemical Biology le 29 septembre 2022, recouvre le SRAS-CoV-2 de produits chimiques qui peuvent altérer temporairement le récepteur ACE2 humain, la molécule sur laquelle le virus se fixe normalement pour infecter les cellules. Cela signifie que lorsque le virus est proche, son chemin dans les cellules humaines via le récepteur ACE2 est bloqué; en l'absence du virus, cependant, ACE2 peut fonctionner comme d'habitude.
"Ce qui est si bien avec ce médicament, c'est que nous retournons le virus contre lui-même", déclare l'auteur principal Stuart Lipton, MD, Ph.D., titulaire de la chaire dotée de la famille Step et professeur de recherche Scripps. "Nous l'armons de petites ogives moléculaires qui finissent par l'empêcher d'infecter nos cellules ; c'est notre revanche sur le virus."
Avant la pandémie de COVID-19, Lipton et ses collègues étudiaient depuis longtemps les variations du médicament mémantine, que Lipton a développé et breveté dans les années 1990 pour traiter des maladies neurologiques comme la maladie d'Alzheimer. Alors que la mémantine provenait d'un médicament antigrippal utilisé dans les années 1960, les cliniciens ont commencé à l'étudier pour d'autres maladies après avoir remarqué qu'une femme présentant les symptômes de la maladie de Parkinson s'améliorait lorsqu'elle prenait le médicament contre la grippe.
"Mon équipe avait amélioré ces médicaments antiviraux pour le cerveau, et lorsque le COVID-19 est apparu, nous nous sommes demandé si nous avions également, dans le processus, amélioré l'un d'entre eux", explique Lipton.
Lipton et son équipe ont testé une bibliothèque de composés similaires à la mémantine dans leur structure globale mais recouverts d'ogives pharmacologiques supplémentaires. Ils ont identifié le candidat-médicament désigné NMT5 comme ayant deux propriétés clés :il pourrait reconnaître et se fixer à un pore à la surface du SRAS-CoV-2, et il pourrait modifier chimiquement l'ACE2 humain en utilisant un fragment de nitroglycérine comme ogive. Le groupe a réalisé que cela pourrait transformer le virus en véhicule de livraison pour sa propre disparition.
Dans le nouvel article, le groupe de Lipton a caractérisé et testé NMT5 dans des cellules isolées ainsi que sur des animaux. Ils ont montré comment le NMT5 se fixe étroitement aux particules virales du SRAS-CoV-2 lorsque les virus se déplacent dans le corps. Ensuite, ils ont révélé les détails de la façon dont le médicament ajoute un produit chimique (similaire à la nitroglycérine) à certaines molécules s'il se rapproche suffisamment. Lorsque le virus s'approche de l'ACE2 pour infecter une cellule, cela se traduit par NMT5 ajoutant un "groupe nitro" au récepteur. Lorsque l'ACE2 est modifié de cette manière, sa structure se déplace temporairement - pendant environ 12 heures - de sorte que le virus SARS-CoV-2 ne peut plus s'y lier pour provoquer une infection.
"Ce qui est vraiment beau, c'est que cela ne fait que réduire la disponibilité de l'ACE2 localement lorsque le virus arrive", déclare Lipton. "Il n'abat pas toutes les fonctions de l'ACE2 ailleurs dans le corps, permettant le fonctionnement normal de cette protéine."
Dans des expériences de culture cellulaire testant la capacité de la variante Omicron du SRAS-CoV-2 à se fixer aux récepteurs ACE2 humains, le médicament a empêché 95 % de la liaison virale. Chez les hamsters atteints de COVID-19, le NMT5 a réduit les niveaux de virus de 100 fois, éliminé les dommages aux vaisseaux sanguins dans les poumons des animaux et amélioré l'inflammation. Le médicament a également montré une efficacité contre près d'une douzaine d'autres variantes de COVID-19, y compris les souches alpha, bêta, gamma et delta.
La plupart des médicaments antiviraux agissent en bloquant directement une partie d'un virus, ce qui peut faire pression sur le virus pour qu'il développe une résistance au médicament. Étant donné que NMT5 n'utilise le virus que comme porteur, les chercheurs pensent que le médicament est susceptible d'être efficace contre de nombreuses autres variantes du SRAS-CoV-2.
"Nous nous attendons à ce que ce composé continue d'être efficace même si de nouvelles variantes émergent, car il ne repose pas sur l'attaque de parties du virus qui mutent généralement", déclare Chang-ki Oh, scientifique principal et premier auteur du nouveau document. .
Bien qu'ils n'aient étudié le composé que sur des modèles animaux, l'équipe est en train de créer une version du médicament à évaluer pour un usage humain, tout en réalisant des essais supplémentaires d'innocuité et d'efficacité sur des animaux.
"Ces découvertes passionnantes suggèrent une nouvelle voie pour le développement de médicaments qui nécessite des combinaisons de médicaments pour une préparation efficace à une pandémie", déclare le co-auteur Arnab Chatterjee, Ph.D.
En plus de Lipton, Oh et Chatterjee, les auteurs du nouvel article sont Tomohiro Nakamura, Nathan Beutler, Xu Zhang, Juan Piña-Crespo, Maria Talantova, Swagata Ghatak, Dorit Trudler, Lauren N. Carnevale, Scott R. McKercher, Malina A Bakowski, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, Ashley K. Woods, Victor Chi, Anil K. Gupta, Namir Shaabani, Hejun Liu, Ian A. Wilson, Dennis R. Burton, John R. Yates III et Thomas F. Rogers de Scripps Research; Mia A. Rosenfeld, Fiona L. Kearns, Lorenzo Casalino et Rommie E. Amaro de l'UCSD ; et Cyrus Becker d'EuMentis Therapeutics, Inc. + Explorer plus loin
