Récemment, Le groupe de TANG Gongli de l'Institut de chimie organique de Shanghai et de l'Université de l'Académie chinoise des sciences a signalé la voie biosynthétique de la méchercharmycine A (MCM-A), un produit naturel marin appartenant à une famille de polyazole cyclopeptides avec des bioactivités remarquables et des structures uniques.

L'étude a été publiée dans Biologie Chimique Cellulaire le 1er septembre.

Grâce à l'analyse bioinformatique et à l'analyse structurelle de MCM-A, les chercheurs ont supposé que le composé est un produit naturel de peptides synthétisés par le ribosome et modifiés post-traductionnellement (RiPP).

Ils ont séquencé le génome du producteur de MCM, Thermoactinomyces sp. YM3-251, recherché les données du génome avec la séquence de base prédite (FIVSSSCS), et identifié un groupe de gènes biosynthétiques candidats BGC (mcm) contenant le gène précurseur possible mcmA et un gène de déshydratase mcmL.

Étant donné que la souche productrice d'origine Thermoactinomyces sp. YM3-251 est difficile à manipuler génétiquement, les chercheurs ont fait exprimer de manière hétérologue le BGC présumé (mcmA-mcmL) dans Bacillus subtilis 168 pour étudier la voie de biosynthèse.

Après avoir activé le BGC en ajoutant un promoteur fort pLaps, ils ont détecté le produit cible MCM-A dans les produits de fermentation. Sur la base de ce système d'expression hétérologue, deux analogues de MCM-A (17 et 18) avec une activité antitumorale comparable ont été générés par ingénierie de la voie biosynthétique.

En raison de la dégradation des peptides précurseurs dans l'hôte d'expression hétérologue, chaque souche mutante knock-out (inactivation du gène mcmA-mcmL) n'a pas fourni plus d'informations sur les intermédiaires ou la modification du peptide précurseur. Les chercheurs ont réalisé une coproduction combinatoire du peptide précurseur avec différentes enzymes modificatrices chez Escherichia coli, qui a conduit à l'identification d'un calendrier différent des modifications, montrant qu'un ARNt ^glu -la déshydratation hautement régiosélective dépendante est la première étape de modification, suivi par la formation de polyazole par hétérocyclisation et déshydrogénation dans une direction N- à C-terminale.