En plus des anticorps et des globules blancs, le système immunitaire déploie des peptides pour combattre les virus et autres agents pathogènes. Les peptides synthétiques pourraient renforcer cette défense mais ne durent pas longtemps dans le corps, les chercheurs développent donc des imitateurs de peptides stables. Aujourd'hui, les scientifiques rapportent le succès de l'utilisation d'imitateurs connus sous le nom de peptoïdes pour traiter les animaux infectés par le virus de l'herpès. Ces petites molécules synthétiques pourraient un jour guérir ou prévenir de nombreux types d'infections, y compris COVID-19.

Les chercheurs présenteront leurs résultats lors de la réunion d'automne de l'American Chemical Society (ACS).

"Dans le corps, les peptides antimicrobiens tels que LL-37 aident à garder les virus, bactéries, champignons, des cellules cancéreuses et même des parasites sous contrôle, " dit Annelise Barron, Doctorat., l'un des principaux chercheurs du projet. Mais les peptides sont rapidement éliminés par les enzymes, ce ne sont donc pas des candidats médicaments idéaux. Au lieu, elle et ses collègues ont imité les principaux attributs biophysiques du LL-37 en plus petit, molécules plus stables appelées peptoïdes. "Les peptoïdes sont faciles à faire, " dit Barron, qui est à l'Université de Stanford. "Et contrairement aux peptides, ils ne sont pas rapidement dégradés par les enzymes, afin qu'ils puissent être utilisés à une dose beaucoup plus faible."

Les peptides sont constitués de courtes séquences d'acides aminés, avec des chaînes latérales liées à des atomes de carbone dans le squelette des molécules. Cette structure est facilement brisée par les enzymes. Dans les peptoïdes, les chaînes latérales sont plutôt liées à des azotes dans le squelette moléculaire, formant une structure qui résiste aux enzymes. Ils ont été créés pour la première fois en 1992 par Ronald Zuckermann de Chiron Corp., Doctorat., plus tard conseiller postdoctoral de Barron. Contrairement à d'autres types d'imitateurs de peptides qui nécessitent un travail laborieux, chimie organique en plusieurs étapes pour produire, les peptoïdes sont simples et peu coûteux à fabriquer avec un synthétiseur automatisé et des produits chimiques facilement disponibles, elle dit. "Vous pouvez les faire presque aussi facilement que vous faites du pain dans une machine à pain."

Barron, Zuckermann, Gill Diamant, Doctorat., de l'Université de Louisville et d'autres ont fondé Maxwell Biosciences pour développer des peptoïdes comme candidats cliniques pour prévenir ou traiter les infections virales. Ils ont récemment rapporté des résultats avec leurs dernières séquences peptoïdes, qui ont été conçues pour être moins toxiques pour les personnes que les versions précédentes. Dans les plats de laboratoire, les composés inactivés SARS-CoV-2, qui cause le COVID-19, et le virus de l'herpès simplex-1 (HSV-1), qui provoque des boutons de fièvre buccaux, rendant les virus incapables d'infecter les cellules humaines en culture.

Maintenant, les chercheurs rapportent des résultats in vivo, montrant que les peptoïdes empêchaient en toute sécurité les infections herpétiques chez les souris lorsqu'ils étaient tamponnés sur leurs lèvres. L'équipe de Diamond mène des expériences supplémentaires pour confirmer les résultats de la souris. En outre, ils étudieront l'efficacité des peptoïdes contre les souches HSV-1 résistantes à l'acyclovir, le meilleur traitement antiviral actuellement approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour cette maladie, dit Barron.

Les chercheurs se préparent également à tester l'activité des peptoïdes contre le SRAS-CoV-2 chez la souris. « L'infection au COVID-19 touche tout le corps, une fois que quelqu'un en est vraiment malade, nous allons donc faire ce test par voie intraveineuse, ainsi que de regarder la livraison aux poumons, " dit Barron.

Mais ces molécules antimicrobiennes pourraient avoir bien d'autres applications. Des travaux sont en cours à Stanford pour explorer leur impact sur les infections de l'oreille et des poumons. Et Barron a envoyé des échantillons de peptoïdes à des experts d'autres laboratoires pour les tester contre une gamme de virus, avec des résultats prometteurs dans les études de plat de laboratoire contre la grippe, le virus du rhume, et l'hépatite B et C. "Dans leurs études in vitro, une équipe a découvert que deux des peptoïdes étaient les antiviraux les plus puissants jamais identifiés contre le MERS et les anciens coronavirus du SRAS, " dit Barron. D'autres laboratoires testent les peptoïdes comme antifongiques pour les voies respiratoires et l'intestin et comme revêtements anti-infectieux pour les lentilles de contact, cathéters et articulations de la hanche et du genou implantées.

Diamond et Barron étudient le fonctionnement de ces composés à large spectre. Ils semblent percer et briser l'enveloppe virale et se lier également à l'ARN ou à l'ADN du virus. Ce mécanisme à plusieurs volets a l'avantage d'inactiver le virus, contrairement aux antiviraux standards, qui ralentissent la réplication virale mais permettent toujours aux virus d'infecter les cellules, dit Barron. Cela rend également moins probable que les agents pathogènes puissent développer une résistance.

Barron s'attend à ce que les essais cliniques commencent dans l'année. En cas de succès, elle dit, les peptoïdes pourraient être administrés à titre préventif, par exemple, avant le voyage en avion pour protéger un passager du COVID-19 ou après qu'une infection s'est installée, comme lorsqu'une personne ressent le picotement révélateur d'un bouton de fièvre venant en sens inverse.