Les chimistes du NUS ont développé une sonde fluorescente ciblée sur les mitochondries pour l'imagerie en temps réel du cisplatine, un médicament anticancéreux cliniquement important, dans des modèles de cellules cancéreuses vivantes.

Depuis sa découverte en 1965, le cisplatine est devenu l'un des agents chimiothérapeutiques les plus importants en usage clinique. Il fait partie d'une classe d'agents anticancéreux à base de platine (II) et est largement utilisé pour le traitement d'une variété de tumeurs malignes telles que les testicules, ovaire, cancers du poumon et colorectal. Malgré la puissance du cisplatine et son utilisation généralisée, il reste des lacunes considérables dans la compréhension de son mécanisme d'action. Il est généralement admis que le cisplatine agit en se liant à l'acide désoxyribonucléique (ADN) génomique dans le noyau, qui inhibe la transcription de l'acide ribonucléique (ARN) et induit l'apoptose cellulaire. Cependant, le rôle d'autres composants cellulaires ne peut être exclu, d'autant plus que moins de 1 % du cisplatine administré entraîne une liaison à l'ADN génomique. Les mitochondries ont déjà été proposées comme une cible cellulaire importante pour le cisplatine car elles contiennent un ADN mitochondrial unique, distincts de ceux trouvés dans le noyau.

Prof ANG Wee Han et son équipe de recherche du Département de Chimie, L'Université nationale de Singapour a développé une sonde fluorescente ciblée sur les mitochondries connue sous le nom de Rho-Mito qui est capable de détecter la présence de cisplatine de manière sélective et avec une bonne précision dans les mitochondries (voir Figure (a)). La méthode habituelle de quantification du cisplatine consiste à mesurer la teneur en platine dans les cellules cancéreuses par analyse élémentaire. C'est un processus laborieux impliquant l'isolement des mitochondries et la digestion acide, ce qui réduit la précision expérimentale. De plus, en raison de son caractère destructeur, cette méthode ne peut être effectuée que comme une mesure à un seul point dans le temps. Il n'est pas en mesure de fournir des mesures en continu dans des cellules vivantes, ce qui est nécessaire lors de l'étude de l'accumulation de platine au fil du temps. Avec Rho-Mito, le groupe a pu effectuer une surveillance en temps réel de l'absorption de cisplatine dans les mitochondries pour la première fois dans des cellules vivantes en utilisant la microscopie à fluorescence (voir la figure (b)).

En utilisant Rho-Mito dans leurs expériences d'imagerie par fluorescence de cellules vivantes, le groupe a découvert que l'accumulation de cisplatine dans les mitochondries est significativement réduite après le knockdown du gène de COX17, une protéine dont le rôle principal est de transporter le cuivre vers les mitochondries. Remarquablement, diminution des taux de cisplatine mitochondrial dans les cellules appauvries en COX17 en corrélation avec une réduction de la puissance globale du cisplatine. Une tendance similaire a également été observée avec d'autres analogues du platine (II). Grâce à ces expériences en laboratoire, les chercheurs montrent que les mitochondries sont un composant cellulaire important ciblé par le cisplatine et d'autres composés du platine (II).

Le professeur Ang a dit, "Nous pensons que Rho-Mito est un outil utile qui peut permettre aux chercheurs de mieux comprendre le mécanisme d'action des médicaments à base de platine et ouvrir la voie à la conception de médicaments à base de platine plus ciblés et efficaces."

Avancer, l'équipe prévoit d'étendre la bibliothèque de sondes de ciblage pour la recherche sur la localisation de médicaments à base de platine dans d'autres compartiments cellulaires des cellules cancéreuses.