La découverte et le développement de nouveaux composés à petites molécules à usage thérapeutique nécessitent un énorme investissement en temps, efforts et ressources. Donner une nouvelle tournure à la synthèse chimique conventionnelle, une équipe de chercheurs de l'Université nationale de Singapour (NUS) a développé un moyen d'automatiser la production de petites molécules adaptées à un usage pharmaceutique. La méthode peut potentiellement être utilisée pour des molécules qui sont généralement produites via des processus manuels, réduisant ainsi la main-d'œuvre nécessaire.

L'équipe de recherche qui a réalisé cette percée technologique était dirigée par le professeur adjoint Wu Jie du département de chimie de la NUS ainsi que le professeur agrégé Saif A. Khan du département de génie chimique et biomoléculaire de la NUS.

Démonstration de la nouvelle technique sur le prexersatib, une molécule pharmaceutique utilisée dans le traitement du cancer, l'équipe NUS a réalisé une synthèse entièrement automatisée en six étapes avec un rendement isolé de 65 pour cent en 32 heures. En outre, leur technique a également produit avec succès 23 dérivés de prexasertib de manière automatisée, signifiant le potentiel de la méthode pour la découverte et la conception de médicaments.

Les résultats, qui ont été publiés pour la première fois dans la revue Chimie de la nature le 19 avril 2021, peut potentiellement être appliqué à la production d'une large gamme de molécules pharmaceutiques.

Simplifier la production de composés pharmaceutiques

Les progrès récents de la synthèse en flux continu de bout en bout étendent rapidement les capacités des synthèses automatisées de composés pharmaceutiques à petites molécules dans les réacteurs à flux. Il existe des méthodes de production bien définies pour des molécules telles que des peptides et des oligonucléotides qui ont des unités fonctionnelles répétitives. Cependant, Il est difficile de réaliser une synthèse en flux continu en plusieurs étapes d'ingrédients pharmaceutiques actifs en raison de problèmes tels que les incompatibilités de solvant et de réactif.

La nouvelle technique automatisée développée par l'équipe de recherche NUS combine deux techniques de synthèse chimique. Ceux-ci comprennent la synthèse en flux continu, où les réactions chimiques sont effectuées dans un processus continu, et la synthèse sur support solide, dans lequel les molécules sont liées chimiquement et cultivées sur un matériau de support insoluble.

Leur nouvelle technique, appelé flux de synthèse en phase solide, ou SPS-flow, permet à la molécule cible d'être développée sur un matériau de support solide lorsque le réactif de réaction s'écoule à travers un réacteur à lit fixe. L'ensemble du processus est contrôlé par l'automatisation informatique. Par rapport aux techniques automatisées existantes, la méthode SPS-flow permet des schémas de réaction plus larges et une synthèse automatisée de bout en bout linéaire plus longue de composés pharmaceutiques.

Les chercheurs ont testé leur technique sur le prexasertib, une molécule inhibant le cancer en raison de son aptitude à être attachée à une résine solide qui a été utilisée comme matériau de support. Leurs expériences ont montré un rendement de 65% après 32 heures d'exécution automatisée continue. Il s'agit d'une amélioration par rapport à la méthode existante de production de prexasertib qui devrait prendre environ une semaine, et nécessite un processus manuel complet en six étapes et une procédure de purification pour produire un rendement allant jusqu'à 50 pour cent.

La nouvelle méthode permet également des modifications synthétiques au début du processus, permettant ainsi une plus grande diversification structurelle par rapport aux méthodes traditionnelles qui ne permettent qu'une diversification à un stade avancé de la structure de base commune d'une molécule. À l'aide d'un fichier de recette chimique informatisé, l'équipe a réussi à produire 23 molécules dérivées du prexasertib. Les dérivés produits sont des molécules dont certaines parties de la structure moléculaire diffèrent légèrement de la molécule d'origine.

« La capacité d'obtenir facilement ces dérivés est cruciale pendant le processus de découverte et de conception de médicaments, car la compréhension de la relation entre les structures des molécules et leurs activités joue un rôle important pour la sélection de candidats cliniques prometteurs, " a expliqué le professeur Assoc Khan.

Créer de nouvelles possibilités dans le développement de médicaments

L'équipe NUS prévoit de mettre davantage en valeur la polyvalence de sa technique de flux SPS en menant davantage de recherches incorporant les molécules pharmaceutiques les plus vendues.

« Notre nouvelle technique présente une plate-forme simple et compacte pour la synthèse automatisée à la demande d'une molécule de médicament et de ses dérivés. Nous estimons que 73 % des 200 médicaments à petites molécules les plus vendus pourraient être produits à l'aide de cette technique. ", a déclaré le professeur adjoint Wu.

Les futures études menées par l'équipe cibleront le développement d'un système entièrement automatisé et portable pour la production d'ingrédients pharmaceutiques actifs à plus grande échelle, adapté à la fabrication. Le système appliquera la nouvelle technique d'optimisation des pistes pour accélérer le processus de découverte de médicaments.