Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont partout dans notre corps. Ils sont incrustés dans nos membranes cellulaires, où ils agissent comme des transducteurs de signaux, permettant aux cellules de répondre à leur environnement externe. Les GPCR jouent un rôle crucial dans la plupart des fonctions biologiques, y compris la fréquence cardiaque, pression artérielle, vision, sentir, goût et réactions allergiques. Un dysfonctionnement du GPCR peut entraîner un certain nombre de maladies, et de nombreux médicaments thérapeutiques fonctionnent parce qu'ils influencent ces protéines. Pourtant, les bases de la structure et des fonctions du GPCR ne sont pas bien comprises.

Des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego ont découvert de nouvelles informations sur la façon dont les cellules exploitent les GPCR et leurs systèmes d'élimination des déchets cellulaires pour contrôler l'inflammation. Les résultats, publié le 18 septembre dans Rapports de cellule , suggèrent que certains médicaments anticancéreux existants qui inhibent ces activités cellulaires pourraient être réutilisés pour traiter l'inflammation vasculaire, qui se produit lorsque des plaques bloquant les artères se forment dans l'athérosclérose.

« Nous avons été surpris de découvrir que les GPCR et l'inflammation sont influencés par l'ubiquitination, un processus que l'on pensait auparavant ne marquer que les protéines pour la destruction, " a déclaré l'auteur principal JoAnn Trejo, Doctorat., professeur au Département de pharmacologie et doyen associé des affaires facultaires à l'UC San Diego School of Medicine. "Au lieu, nous avons dévoilé de nouvelles informations sur la fonction et l'ubiquitination du GPCR."

Lorsqu'une molécule, comme un nutriment, se lie à un GPCR à l'extérieur de la cellule, le GPCR change de forme. De l'autre côté de la membrane, à l'intérieur de la cellule, une protéine G s'arrime au GPCR nouvellement repositionné. Selon le type de signal et de cellule, que la protéine G déclenche alors une cascade d'événements moléculaires.

Trejo et son équipe se sont concentrés sur les cellules endothéliales, le type qui tapissent les vaisseaux sanguins. Dans ce contexte, ils ont étudié comment les fonctions du GPCR sont influencées par l'ubiquitination, un processus dans lequel les enzymes marquent les protéines avec de petites molécules appelées ubiquitine. D'habitude, une étiquette d'ubiquitine indique à la machinerie d'élimination des déchets de la cellule qu'une protéine est prête à être dégradée. Mais dans ce cas, l'ubiquitination a une fonction différente.

Les chercheurs ont découvert que le GPCR active une ligase E3, l'enzyme même qui fait l'ubiquitination, qui déclenche une cascade d'événements moléculaires qui activent finalement une autre protéine, p38, qui à son tour favorise l'inflammation.

Selon Trejo, une poignée de médicaments qui inhibent les ubiquitine ligases E3 ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de certains cancers, y compris le myélome multiple et le lymphome à cellules du manteau, et plusieurs autres sont entrés dans les essais cliniques.

"Mais étant donné le grand nombre de ligases E3 dans le corps humain - il y en a entre 600 et 700 - et leurs diverses fonctions, le nombre de médicaments ciblant E3 approuvés ou en essais cliniques est remarquablement faible, " a déclaré Trejo. " Et c'est la première fois que les ligases E3 jouent également un rôle dans l'inflammation vasculaire, ce qui élargit les applications potentielles des médicaments qui inhibent ces enzymes. Le domaine en est vraiment à ses balbutiements."