Piperlongumine, un composé chimique trouvé dans la plante indienne de poivre long (Piper longum), est connu pour tuer les cellules cancéreuses dans de nombreux types de tumeurs, y compris les tumeurs cérébrales. Aujourd'hui, une équipe internationale comprenant des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie a mis en lumière une manière dont la piperlongumine agit dans des modèles animaux et a confirmé sa forte activité contre le glioblastome, l'un des types de cancer du cerveau les moins traitables.

Les chercheurs, dont les conclusions ont été publiées ce mois-ci dans ACS Science centrale , a montré en détail comment la piperlongumine se lie à une protéine appelée TRPV2 et entrave son activité. qui est surexprimé dans le glioblastome d'une manière qui semble conduire à la progression du cancer. Les scientifiques ont découvert que le traitement à la piperlongumine réduisait radicalement les tumeurs du glioblastome et prolongeait la durée de vie de deux modèles murins de ce cancer, et également détruit sélectivement des cellules de glioblastome prélevées sur des patients humains.

"Cette étude nous donne une image beaucoup plus claire de la façon dont la piperlongumine agit contre le glioblastome, et nous permet en principe de développer des traitements qui peuvent être encore plus puissants, " a déclaré l'auteur principal de l'étude Vera Moiseenkova-Bell, Doctorat., professeur agrégé de pharmacologie et directeur du corps professoral du Laboratoire de ressources en microscopie électronique et du Centre Beckman pour la microscopie cryogénique à Penn Medicine.

L'étude était une collaboration dirigée par le laboratoire du co-auteur principal Gonçalo J. L. Bernardes, DPhil, de l'Institut de médecine moléculaire, Université de Lisbonne et Université de Cambridge.

« Nous sommes ravis de la perspective d'apporter nos découvertes du laboratoire au chevet du patient pour avoir un impact réel sur la santé des personnes souffrant de cette horrible maladie, ", a déclaré Bernardès.

Le projet a commencé comme une vaste enquête sur la façon dont la piperlongumine exerce un effet anticancéreux. Bernardes et ses collègues ont utilisé une stratégie avancée d'apprentissage automatique pour déterminer que le composé interagit probablement avec une famille de protéines appelées canaux ioniques TRP.

Les canaux ioniques sont de minuscules tubes moléculaires qui se trouvent généralement dans les membranes cellulaires et permettent des flux entrants ou sortants de molécules chargées (ions), comme le calcium, potassium, et le sodium. Les canaux sont généralement sensibles à certains stimulus - une classe de produits chimiques, force mécanique, ou la température, par exemple, qui ouvre ou ferme les canaux, réguler efficacement le flux d'ions. Les premières expériences de Bernardes et de ses collègues ont révélé que la piperlongumine agit comme un inhibiteur - un canal plus proche - d'un type de canal ionique TRP appelé TRPV2, qui existe dans de nombreux types cellulaires mais dont les fonctions ne sont pas bien comprises.

Les chercheurs se sont alors tournés vers Moiseenkova-Bell, dont le laboratoire est spécialisé dans la cryomicroscopie électronique (cryo-EM) et possède une expérience approfondie de l'utilisation de cette technologie pour déterminer les détails structurels haute résolution des canaux ioniques TRP. Elle et son équipe ont pu montrer précisément où la piperlongumine se lie au TRPV2 pour inhiber son activité.

Bernardes et collègues, dans une autre série d'expériences, examiné un large éventail de cancers et déterminé que le glioblastome multiforme, la forme la plus courante de cancer du cerveau et notoirement difficile à traiter, surexprime TRPV2 et est très sensible à sa perte. De plus, ils ont lié des niveaux plus élevés de TRPV2 à une plus grande agressivité de la tumeur et à un pronostic plus sombre pour le patient.

Les cancers du cerveau comme le glioblastome sont difficiles à traiter avec des médicaments ordinaires, en partie parce que les molécules médicamenteuses ne passent généralement pas facilement de la circulation sanguine au cerveau. L'équipe a donc conçu un échafaudage de type hydrogel qui pourrait être rempli de piperlongumine et implanté. Ils ont montré dans deux modèles de souris de glioblastome différents que leur échafaudage rempli de piperlongumine, qui libère de la pipérlongumine dans la zone d'une tumeur pendant environ huit jours à la fois, détruit les glioblastomes presque complètement et prolonge considérablement la survie des souris au-delà de celle des souris non traitées. Les chercheurs ont obtenu des résultats similaires contre des cellules de glioblastome de patients humains.

Bernardes et ses collègues travaillent maintenant à développer leur approche dans d'autres études précliniques, dans l'espoir de le tester un jour dans des essais cliniques avec des patients atteints de glioblastome. En outre, Les découvertes structurelles de Moiseenkova-Bell permettront aux chercheurs d'expérimenter la piperlongumine et des versions modifiées de celle-ci pour développer un inhibiteur encore plus puissant et plus sélectif du TRPV2.

Moiseenkova-Bell et son laboratoire étudient également les mécanismes moléculaires de la synchronisation TRPV2 et plus généralement ce que TRPV2 fait dans le corps humain.