Des chercheurs de l'Université d'État de Caroline du Nord ont trouvé un moyen d'affiner la chaîne d'assemblage moléculaire qui crée des antibiotiques par biosynthèse artificielle. Les travaux pourraient permettre aux scientifiques d'améliorer les antibiotiques existants ainsi que de concevoir de nouveaux candidats médicaments rapidement et efficacement.

Les bactéries, telles que E. coli —exploiter la biosynthèse pour créer des molécules difficiles à fabriquer artificiellement.

"Nous utilisons déjà des bactéries pour fabriquer un certain nombre de médicaments pour nous, " dit Edward Kalkreuter, ancien étudiant diplômé à NC State et auteur principal d'un article décrivant la recherche. "Mais nous voulons aussi apporter des modifications à ces composés; par exemple, il y a beaucoup de résistance aux médicaments à l'érythromycine. Être capable de fabriquer des molécules avec une activité similaire mais une efficacité améliorée contre la résistance est l'objectif général."

Imaginez une chaîne de montage automobile :à chaque arrêt de la chaîne se trouve un robot qui choisit une pièce particulière de la voiture et l'ajoute à l'ensemble. Maintenant, remplacez l'érythromycine par la voiture, et une acyltransférase (AT) - une enzyme - en tant que robot dans les stations le long de la chaîne de montage. Chaque "robot" AT sélectionnera un bloc chimique, ou unité d'extension, à ajouter à la molécule. A chaque station, le robot AT dispose de 430 acides aminés, ou des résidus, qui l'aident à sélectionner l'unité d'extension à ajouter.

"Différents types d'unités d'extension impactent l'activité de la molécule, " dit Gavin Williams, professeur de chimie, LORD Corporation Distinguished Scholar à NC State et auteur correspondant de la recherche. "L'identification des résidus qui affectent la sélection des unités d'extension est une façon de créer des molécules avec l'activité que nous voulons."

L'équipe a utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour examiner les résidus AT et a identifié 10 résidus qui affectent de manière significative la sélection des unités d'extension. Ils ont ensuite effectué une spectrométrie de masse et des tests in vitro sur des enzymes AT dont ces résidus ont été modifiés afin de confirmer que leur activité avait également changé. Les résultats ont confirmé les prédictions de la simulation informatique.

"Ces simulations prédisent quelles parties de l'enzyme nous pouvons changer en montrant comment l'enzyme se déplace au fil du temps, " dit Kalkreuter. " En général, les gens regardent statique, structures immobiles des enzymes. Cela rend difficile de prédire ce qu'ils font, parce que les enzymes ne sont pas de nature statique. Avant ce travail, très peu de résidus ont été pensés ou connus pour affecter la sélection de l'unité d'extension."

Williams ajoute que la manipulation des résidus permet une bien plus grande précision dans la reprogrammation de la chaîne de montage biosynthétique.

"Précédemment, les chercheurs qui voulaient changer la structure d'un antibiotique échangeraient simplement l'ensemble de l'enzyme AT, " dit Williams. "C'est l'équivalent de retirer un robot entier de la chaîne de montage. En se concentrant sur les résidus, nous remplaçons simplement les doigts sur ce bras, comme reprogrammer un poste de travail plutôt que de le retirer. Il permet une précision beaucoup plus grande.

"L'utilisation de ces simulations informatiques pour déterminer quels résidus remplacer est un autre outil dans la boîte à outils des chercheurs qui utilisent des bactéries pour biosynthétiser des médicaments."