Protéines clés utilisées par le coronavirus pour sa reproduction modélisées sur le superordinateur Frontera financé par la NSF par le groupe de recherche Andres Cisneros de l'Université du Texas du Nord. Les objectifs de la recherche comprennent la recherche de moyens d'améliorer le remdesivir thérapeutique COVID-19. Allocation Frontera financée par la NSF attribuée à Cisneros par le biais du Consortium de calcul haute performance COVID-19.

En mai 2020, la Food and Drug Administration des États-Unis a autorisé le remdesivir, un médicament antiviral, pour le traitement d'urgence du COVID-19, l'une des quatre thérapeutiques actuellement avec ce statut. Le remdesivir arrête la machinerie chimique que le coronavirus utilise pour se copier, se lier à une enzyme qui fait l'assemblage. Alors que le remdesivir s'est montré prometteur pour aider les patients à se remettre de COVID-19, les scientifiques étudient les moyens d'améliorer son efficacité.

Une équipe de scientifiques dirigée par G. Andres Cisneros de l'Université du nord du Texas modélise les éléments clés du coronavirus qu'il utilise pour se copier. Les simulations sont effectuées sur les supercalculateurs Stampede2 et Frontera du Texas Advanced Computing Center (TACC).

"Nous avons été très chanceux d'obtenir une allocation sur Frontera pour pouvoir travailler sur l'étude du mécanisme des médicaments qui ciblent deux protéines spécifiques dans COVID-19, " a déclaré Cisneros. Son travail étudie comment le remdesivir et d'autres médicaments disponibles inhibent les protéines NSP-12 et la principale protéase, les deux enzymes dont le coronavirus a besoin pour se répliquer. "En regardant comment ces médicaments font leur travail, peut-être que cette information peut être utilisée pour les améliorer."

La protéine NSP-12 rassemble les nucléotides qui composent l'ARN viral, abrégé en A, Toi, G, et C, construire des ensembles complets de matériel génétique pour de nouvelles copies de coronavirus. NSP-12 fait en fait partie d'une structure plus large appelée ARN polymérase dépendante de l'ARN (RDRP) qui copie l'ARN complet. Le remdesivir se lie à la RDRP, brancher la machinerie.

"Nous étudions comment ce processus se déroule, " dit Cisneros. " En faisant cela, peut-être y aurait-il un moyen pour nous et d'autres scientifiques de trouver des idées sur la question de savoir si et comment le remdesivir peut être amélioré. »

L'autre protéine que Cisneros étudie s'appelle la protéase principale. Il sépare une polyprotéine produite par le SRAS-CoV-2 traduite de l'ARN viral en protéines fonctionnelles qui mettent de la « viande » sur ses os viraux. Arrêtez la protéase, et vous empêchez la formation du virus. Cela en fait une excellente cible médicamenteuse.

Cisneros a expliqué qu'il utilise les mathématiques et la physique de base des équations de Newton et de la mécanique quantique pour calculer les propriétés des protéines, comprenant tout ce qui est pertinent à son fonctionnement, tels que l'ARN et l'eau. Une approche appelée dynamique moléculaire classique utilise les équations de Newton pour simuler la façon dont les protéines se déplacent et interagissent dynamiquement dans le temps. « Nous parlons de systèmes que nous simulons qui sont dans les centaines de milliers d'atomes, " dit Cisneros.

Il simule également les réactions chimiques à l'intérieur des protéines pour étudier comment les médicaments arrêtent la RDRP ou la protéase. Une méthode hybride appelée QM/MM (mécanique quantique/mécanique moléculaire) permet d'économiser du temps de calcul et de l'argent en se concentrant plus intensément sur les interactions sur le site actif, en utilisant la dynamique moléculaire droite plus approximative pour tout le reste.

Le groupe Cisneros a développé et maintient un programme appelé LICHEM qui leur permet d'utiliser l'approche QM/MM. "L'une des caractéristiques du LICHEM est qu'il nous permet d'utiliser des approches pour la partie mécanique classique qui incluent une meilleure description de la physique qui se passe entre les molécules dans l'environnement classique, Plus précisément, le potentiel AMOEBA ", a déclaré Cisneros. AMOEBA est développé par Pengyu Ren de l'UT Austin; Jay Ponder de l'Université de Washington; et Jean-Philip Piquemal de l'Université de la Sorbonne à Paris avec des contributions du groupe Cisneros pour les liquides ioniques.

"Frontera, avec non seulement la puissance de calcul mais l'intercommunication entre les nœuds, nous permet d'exécuter ces calculs QM/MM avec beaucoup plus, non seulement la vitesse, mais aussi débit, " a déclaré Cisneros. Frontera leur a permis d'exécuter plusieurs systèmes à la fois. " Dans mon groupe, J'ai cinq scientifiques différents, étudiants diplômés et post-doctorants, qui fonctionnent sur ces deux systèmes, mais dans différentes pièces du puzzle. Tous peuvent accéder à ces ressources. C'est certainement très utile, et nous apprécions beaucoup l'attribution."

Ce qui a déclenché Cisneros, ce sont les nouvelles en avril 2020 de la structure cristalline du SARS-CoV-2 RDRP signalée. "J'ai contacté mon groupe et leur ai dit qu'avec cette information, il y a quelque chose que nous pouvons faire pour aider avec la pandémie, " il a dit.

Dans les deux jours suivant la nouvelle, Cisneros a proposé avec succès ses recherches sur les cibles de médicaments contre les coronavirus au COVID-19 High Performance Computing Consortium. Des dizaines d'installations de calcul intensif nationales et internationales, industrie, et des organisations, dont la TACC, ont offert leurs ressources au consortium pour soutenir les efforts des scientifiques pour lutter contre le coronavirus.

L'allocation a été initialement attribuée uniquement sur le Stampede2 de TACC, le vaisseau amiral des supercalculateurs de la National Science Foundation (NSF) qui est classé 21e le plus rapide au monde et n°2 pour les systèmes universitaires selon le Top500. « Ensuite, nous avons été contactés par TACC et reconnaissants d'avoir obtenu l'accès à Frontera. Nous avons maintenant accès aux deux systèmes, ce qui est vraiment super, " dit Cisneros.

Le supercalculateur Frontera est le supercalculateur universitaire n°1 le plus rapide et le n°8 le plus rapide au monde. Frontera et Stampede2 sont tous deux financés par la NSF.

"Nous sommes très satisfaits de ce système. Nous avons pu transférer une partie des connaissances que nous avions de Stampede2 à Frontera, " a déclaré Cisneros. L'un de ses étudiants récemment diplômés, Erik Vazquez Montelongo, mis en place tous les calculs pour LICHEM sur Frontera sur la base de ce qu'il a appris sur Stampede2. "Cela a vraiment été une aubaine. Frontera pour nos calculs a très bien fonctionné. Nous en sommes vraiment satisfaits."

L'un des post-doctorants du Groupe Cisneros, Sehr Nazeem Kahn, généré le modèle pour RDRP, le remdesivir et d'autres candidats médicaments, le tout dans le site actif. Avec ça en main, ils ont commencé à exécuter des simulations.

"Nous étions très heureux de voir que son modèle était en fait très proche de la structure expérimentale. C'est vraiment utile pour nous, car il valide le modèle construit par le groupe et montre que nous sommes sur la bonne voie, " il ajouta.

Actuellement, Le Dr Naseem-Khan exécute des simulations de dynamique moléculaire de ce modèle avec du remdesivir sur Frontera. « Nous commençons également par nos calculs QM/MM pour la RDRP. Dans le cas de la protéase principale, il y avait des structures qui devaient également être modélisées et qui ont ensuite été confirmées. C'était aussi très satisfaisant, " dit Cisneros.

Avec ces données de structure, ils étudient six molécules inhibitrices différentes. "L'un de ces, nous commençons déjà les calculs QM/MM sur Frontera, et un autre sur Stampede2, " dit Cisneros. Si tout va bien, il espère obtenir des résultats dans les cinq à six prochains mois. "Ce sont des calculs très coûteux, " ajouta-t-il. " Aussi, l'exécution de l'analyse prend du temps. Si nous n'utilisions que les ressources à la maison, cela prendrait plusieurs années."