Scripps Research chimistes Hans Renata, Doctorat., et Alexandre Adibekian, Doctorat., ont découvert un moyen de créer efficacement une version synthétique d'un précieux composé naturel appelé cépafungine I, qui s'est révélé prometteur en tant qu'agent anticancéreux.

À travers cela, ils ont pu comprendre comment la sécrétion bactérienne est capable de bloquer une pièce de machinerie moléculaire connue sous le nom de protéasome, une stratégie utilisée par de nombreux médicaments anticancéreux existants pour détruire les cellules tumorales. Ils ont découvert que la cépafungine I se liait non pas à un mais à deux endroits du protéasome, décréter un résultat puissant. Leur rapport paraît dans le journal Biologie Chimique Cellulaire.

"Parce que la cépafungine I est capable d'engager le protéasome de deux manières, il permet d'amplifier son effet, ", dit Renata. "Nous avons montré que ce composé provoque de nombreuses réponses biologiques en aval similaires à celles du bortézomib de chimiothérapie approuvé par la FDA, tout en ayant certaines qualités qui peuvent se traduire par moins d'effets secondaires indésirables pour les patients."

Recréer la nature

La cépafungine I a d'abord intrigué les chercheurs en raison de son utilité comme substance antifongique, et plus tard comme un agent anticancéreux prometteur. Il tue les cellules en agissant sur le protéasome, qui est chargé d'éliminer les "ordures" produites par les cellules. Lorsque la fonction du protéasome est bloquée, les cellules sont submergées par leurs déchets et meurent.

Mais faire suffisamment du composé pour pouvoir étudier son activité ou permettre son utilisation éventuelle d'un médicament s'est avéré difficile, en grande partie à cause de sa structure moléculaire complexe. Dans le domaine de la chimie, les scientifiques cherchent à créer la structure souhaitée en aussi peu d'étapes que possible, ce qui entraîne des économies de temps et d'argent. Mais avec des composés complexes, ce n'est pas une tâche facile.

L'équipe Scripps Research a pu surmonter ces défis et synthétiser le composé en seulement neuf étapes. En comparaison, un composé apparenté connu sous le nom de glidobactine A a été synthétisé en 21 étapes en 1992, et cela était considéré comme un point de repère à l'époque.

L'équipe a pu accélérer le processus en utilisant certaines enzymes qui ont permis la construction de l'un des éléments constitutifs clés du composé, un acide aminé. Ensuite, ils ont développé d'autres méthodes de chimie créative pour simplifier la construction d'autres parties de la molécule, y compris une portion lipidique ramifiée qui s'est par la suite avérée contribuer à la puissante activité du composé.

"Notre approche nous a permis d'économiser de nombreuses étapes dans la synthèse du composé final par rapport à l'utilisation d'approches chimiques classiques, " dit Alexandre Amatuni, un étudiant diplômé à Scripps Research.

Un bon signe pour la sécurité

Après avoir créé le composé, les chimistes ont découvert qu'en plus d'être exceptionnellement sélectif pour cibler deux sites sur le protéasome, il n'a montré aucune réaction croisée indésirable avec d'autres protéines dans les cellules, une caractéristique qui pourrait en faire un meilleur candidat médicament.

Trois inhibiteurs du protéasome :le bortézomib, carfilzomib et ixazomib—ont déjà été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement du myélome multiple. "Mais ces médicaments ont des effets secondaires potentiellement graves, et les cellules cancéreuses peuvent y développer une résistance avec le temps, " dit le co-auteur Adibekian, professeur agrégé de chimie à Scripps Research. "Il y a un besoin d'alternative, des inhibiteurs plus spécifiques du protéasome."

L'étudiant diplômé Anton Shuster a noté que les découvertes de l'équipe ont été rendues possibles par une étroite collaboration de laboratoires avec différentes expertises

« En combinant les deux plateformes technologiques complémentaires – synthèse chimioenzymatique du laboratoire Renata et chimioprotéomique du laboratoire Adibekian – nous avons pu réussir, " dit Shuster. " Avoir la possibilité de travailler avec des scientifiques ayant des antécédents de recherche divergents est ce qui rend le travail à Scripps Research particulièrement excitant. "

Aller de l'avant, les scientifiques prévoient de poursuivre la conception guidée par la structure de molécules similaires avec des caractéristiques structurelles alternatives à la recherche de composés utiles avec une activité anticancéreuse supérieure.

Les méthodes qu'ils ont développées leur permettront de changer les différentes parties de la structure avec une relative facilité, Amatuni dit, permettant une étude plus approfondie de l'activité biologique. "L'accent mis sur la recherche translationnelle chez Scripps Research permet cette découverte, ", a déclaré Adibekian. "Nous sommes ravis de développer davantage la molécule."