Pour les molécules de protéines qui contribuent au métabolisme, les interactions avec d'autres composants de leur voie métabolique peuvent être cruciales. Des scientifiques de l'Institut Max Planck de biologie du développement à Tübingen ont maintenant étudié un complexe enzymatique naturel qui comprend 10 enzymes avec cinq activités distinctes. Ils ont découvert que l'architecture moléculaire est étonnamment compacte, offre encore aux enzymes individuelles un espace de déplacement libre maximal, qui ouvre de nouvelles perspectives pour la découverte de médicaments. Les scientifiques ont publié leurs résultats dans Nature Chimie Biologie .

Dans les manuels, les voies métaboliques ressemblent toujours un peu au travail à la chaîne. Une enzyme se succède comme des perles sur un fil. Les produits intermédiaires sont retirés ou transmis d'une station à une autre. "Toutefois, dans la cellule, cela ne se passe souvent pas de manière aussi ordonnée, " dit Marcus Hartmann, chef de groupe à l'Institut Max Planck de biologie du développement. "Les composants individuels d'une voie métabolique peuvent être situés dans différentes zones de la cellule, et dans la plupart des cas, ce n'est pas compris, si et comment ils se réunissent pour former des structures ordonnées."

Comprendre la fonction et la dynamique des voies métaboliques, les scientifiques examinent également l'interaction et les hiérarchies des composants individuels. C'est la seule façon d'avoir une vue d'ensemble.

Avec ça en tête, Hartmann et son équipe ont examiné une voie shikimate par ailleurs bien étudiée. Il se produit dans les plantes et les micro-organismes, y compris les champignons pathogènes et les protistes parasites tels que les agents pathogènes qui causent la toxoplasmose ou le paludisme. Une de ses tâches est de synthétiser les précurseurs des acides aminés phénylalanine, tyrosine et tryptophane, qui sont essentiels chez les animaux et les humains. Cette voie a également récemment attiré l'attention en tant que cible du célèbre herbicide glyphosate.

Les chercheurs de Tübingen ont noté que si la majorité des enzymes de la voie du shikimate sont présentes individuellement dans les cellules végétales et bactériennes, chez les champignons et les protistes, cinq des sept composants sont combinés dans un grand complexe enzymatique appelé AROM. « Nous voulions savoir comment ce grand complexe est structuré et quels pourraient être les avantages de son architecture, " dit Hartmann. " Par exemple, si la catalyse est plus efficace dans ce complexe."

Les scientifiques ont réussi à résoudre une structure cristalline de l'ensemble du complexe protéique. Ils ont découvert que les cinq composants enzymatiques, chacun en deux exemplaires, assembler dans une structure compacte avec un total de 10 composants dans un très petit espace. "Nous ne nous attendions pas à une architecture aussi compacte, " dit Hartmann. " De nombreuses enzymes de la voie shikimate ont en fait besoin de beaucoup de marge de manœuvre pour leur travail. "

Grâce à son architecture ingénieuse, cependant, l'espace disponible dans le complexe AROM est suffisant. Hartmann dit que bien que la structure cristalline ne représente qu'un instantané statique du complexe, "les composants individuels sont si bien étudiés que nous pouvons simuler dans un modèle informatique comment ils se déplacent dans le complexe."

Il s'est avéré que la liberté d'action nécessaire pour les enzymes individuelles est adaptée de telle sorte qu'elles puissent se déplacer indépendamment sans collisions. "En fait, nous n'avons aucune preuve d'une coordination des mouvements enzymatiques individuels, " dit Harshul Arora Verasztó, premier auteur de l'étude. "C'est plus comme un chaos organisé."

D'autres recherches ont montré qu'un simple regroupement d'enzymes - pour former le complexe AROM - n'est pas suffisant pour ne pas fournir un avantage catalytique pour la voie shikimate des champignons et des protistes - du moins sur la base des données actuelles. "Une comparaison dans des conditions de laboratoire a montré que le débit du complexe n'est pas supérieur à celui des enzymes individuelles dispersées, " dit Hartmann. " Pour les biotechnologues qui essaient d'optimiser l'efficacité des cascades catalytiques via le regroupement d'enzymes, cela pourrait être une nouvelle surprenante."

En premier lieu, les résultats obtenus par les scientifiques de Tübingen contribuent à la recherche fondamentale pour mieux comprendre comment les enzymes et en particulier les complexes enzymatiques fonctionnent dans les voies métaboliques. Cependant, ils ouvrent également des perspectives complètement nouvelles pour la découverte de médicaments. "À cet égard, l'arrangement serré des composants enzymatiques particulièrement flexibles au sein du complexe AROM est très intéressant, " explique Hartmann.

Dans la plupart des cas, attaque de drogue aux centres catalytiques, aux sites où les enzymes effectuent leurs réactions. "Pour le complexe AROM, il est envisageable de développer des médicaments qui agissent comme un coin entre les composants enzymatiques pour les bloquer." Cette approche pourrait conduire au développement d'inhibiteurs qui ne fonctionnent que sur les champignons ou les protistes, tels que les agents pathogènes responsables de la toxoplasmose ou du paludisme, mais n'altère pas la voie shikimate des plantes et des bactéries.