En génétique, L'ADN a toujours été la star du spectacle, mais les scientifiques découvrent maintenant les rôles cruciaux d'un acteur moins connu :l'ARN de transfert.

Une nouvelle approche révèle les détails structurels de l'ARN de transfert, ou ARNt, qui peuvent avoir des effets profonds sur la physiologie des cellules, L'enquêteur du Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Matthew Waldor et ses collègues rapportent le 8 juin 2020, dans la revue Nature Chimie Biologie . Son équipe a identifié des modifications chimiques de l'ARNt dans la bactérie qui cause le choléra, Vibrio cholerae. Les travaux pourraient aider les scientifiques à créer de nouvelles thérapies pour un large éventail de maladies infectieuses, il dit.

"Je pense qu'il y a des implications profondes pour le développement de nouveaux médicaments, " dit Waldor, un microbiologiste au Brigham and Women's Hospital. De tels médicaments, par exemple, pourrait bloquer les modifications de l'ARNt cruciales pour la croissance des bactéries pathogènes. Quoi de plus, les traitements seraient spécifiques à l'espèce - ils ne cibleraient que l'agent pathogène, sans nuire à l'hôte humain.

Waldor attribue au biochimiste Satoshi Kimura, un chercheur postdoctoral dans son laboratoire, avec la reconnaissance du potentiel de caractérisation de l'ARNt chez les agents pathogènes. "Satoshi est venu avec une expérience incroyablement solide en biochimie des ARNt, et il s'est rendu compte que, Wow, nous ne savons même pas quelle est la composition chimique des ARNt dans Vibrio cholerae. les détails de l'ARNt ont été entièrement caractérisés dans seulement une poignée de bactéries - maintenant, V. cholerae est le premier agent pathogène de cette liste.

Le travail de l'équipe reflète une tendance plus large de la génétique, dans lequel les nombreux rôles des ARN deviennent plus clairs. À l'école, les élèves apprennent ce qu'on appelle le dogme central de la génétique :l'ADN porte les plans génétiques, composé de molécules abrégées en A, T, G, et C. L'ADN est copié, ou transcrit, en ARN messager (qui utilise U au lieu de T). Cet ARN est traduit en acides aminés qui composent les protéines. D'habitude, les étudiants n'entendent pas grand-chose sur la molécule responsable de cette traduction, ARNt.

"Mais l'ARNt est bien plus compliqué que l'ADN ou l'ARNm, " dit Waldor. " Au lieu de juste A, G, C, et toi, il a d'autres blocs de construction. Il y en a avec des noms bizarres." (Comme la queuosine et la lysidine, par exemple.) Et ces dernières années, les scientifiques ont commencé à comprendre à quel point l'ARNt est important et flexible.

« Les ARN de transfert sont des molécules essentielles à la traduction, " dit Kimura. Ils transportent des blocs de construction d'acides aminés et les transfèrent un par un aux chaînes de protéines en croissance. Tous les organismes ont des molécules d'ARNt qui portent des acides aminés spécifiques. Ces ARNt sont décorés d'add-ons chimiques, ou des modifications, qui affectent leur fonction.

Certaines modifications sont essentielles à la croissance bactérienne. Les mutations qui bricolent avec ces modifications peuvent tuer l'organisme. Sachant cela, Kimura et Waldor ont décidé de rechercher des modifications d'ARNt qui pourraient potentiellement être utilisées contre V. cholerae. Ils se sont associés à Pete Dedon, ingénieur biologiste au Massachusetts Institute of Technology, dont la recherche utilise des approches chimiques pour comprendre la biologie des acides nucléiques dans la maladie.

Pour profiler rapidement les modifications de l'ARNt, l'équipe a combiné deux méthodes déjà utilisées, Spectrométrie de masse d'ARN et séquençage d'ARNt. La méthode combinée a révélé non seulement un nouveau type de modification de l'ARNt (appelée acacp3U) chez V. cholerae, mais aussi un processus biochimique entièrement nouveau dans lequel la cytidine ("C") est changée en pseudouridine, une variation de U. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si ces modifications peuvent être exploitées comme cibles pour de nouveaux traitements contre le choléra.

Ces résultats suggèrent que "notre compréhension de l'univers des modifications chimiques est extrêmement simple à ce stade, ", dit Waldor. "Nous sommes vraiment au début de notre connaissance à la fois de la nature chimique des modifications de l'ARNt et de leur importance physiologique."