Dopamine, un produit chimique qui envoie des messages entre différentes parties du cerveau et du corps, joue un rôle clé dans une variété de maladies et de comportements en interagissant avec les récepteurs des cellules. Mais malgré leur importance en physiologie et en pathologie, la structure de ces récepteurs enchâssés dans une membrane phospholipidique – leur environnement naturel à la surface cellulaire – était inconnue. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'UT Southwestern révèle la structure de la forme active d'un type de récepteur de la dopamine, connu sous le nom D2, noyé dans une membrane phospholipidique.

Ces découvertes marquantes, publié aujourd'hui dans La nature , pourrait avoir des implications pour la recherche fondamentale et pour la conception de médicaments pour le traitement d'affections dans lesquelles le récepteur D2 joue un rôle fondamental, dont la maladie de Parkinson, psychose, et la dépendance.

Responsable de l'étude Daniel Rosenbaum, Doctorat., professeur agrégé de biophysique et de biochimie à l'UT Southwestern Medical Center, explique qu'une seule étude précédente avait élucidé la structure du récepteur D2. Cette recherche, publié en 2018, examiné cette structure sous sa forme inactive, lié à un médicament souvent utilisé pour traiter la schizophrénie et d'autres troubles mentaux et de l'humeur. Il a utilisé une technique connue sous le nom de cristallographie aux rayons X pour déterminer la structure globale et les molécules de détergent pour purifier le récepteur en tant que molécule individuelle. Cependant, des études antérieures ont montré qu'une fois que les récepteurs D2 sont rendus solubles dans le détergent et laissés sous forme de constructions flottantes, leur capacité à se lier à des molécules cibles telles que la dopamine et leurs analogues est compromise, conduisant à des inexactitudes potentielles dans la structure.

Pour éviter cet inconvénient et regarder de plus près le récepteur D2, Rosenbaum et ses collègues ont génétiquement modifié une forme du récepteur qui était significativement plus stable que la forme native. Puis, après avoir produit ces récepteurs dans les cellules, ils ont permis à certains de se lier à un composé appelé bromocriptine, un médicament qui active les récepteurs D2 et est utilisé pour traiter une variété de conditions, y compris la maladie de Parkinson, tumeurs hypophysaires, et hyperprolactinémie. Après avoir purifié ces récepteurs activés dans un détergent, ils les ont intégrés dans de petites plaques de membrane phospholipidique, un environnement semblable à leur environnement natif dans les membranes cellulaires. Ils ont ensuite examiné le récepteur D2 en utilisant la cryomicroscopie électronique, une technique qui utilise des faisceaux d'électrons délivrés à des températures très froides pour déchiffrer les structures des molécules et des matériaux à l'échelle atomique.

Leurs résultats ont montré des caractéristiques similaires à d'autres récepteurs de la même classe, une famille de protéines connues sous le nom de récepteurs couplés aux protéines G. Comme d'autres récepteurs similaires, le récepteur D2 serpente à travers la membrane phospholipidique, exposant des domaines de chaque côté de la membrane. Cependant, il a également montré des différences clés, telles que des portions enfouies dans le feuillet interne de la membrane, chaînes latérales ordonnées d'acides aminés dans les régions interfaciales de la membrane, et l'ancrage lipidique de la protéine à laquelle le récepteur est couplé à l'intérieur de la membrane. La liaison à la bromocriptine a modifié une partie du récepteur pour accueillir cette molécule, changer considérablement sa conformation.

Rosenbaum note que de futures études seront nécessaires pour comparer et contraster ces résultats avec d'autres types de récepteurs de la dopamine afin de mieux comprendre leurs points communs et leurs différences. Ensemble, il dit, ces découvertes pourraient être d'une grande aide dans la conception de médicaments, où le développement de molécules qui s'adaptent précisément à un type de récepteur peut maximiser les effets thérapeutiques tout en évitant les effets secondaires. Des médicaments spécialement conçus pourraient améliorer considérablement les thérapies actuelles pour la grande variété de conditions dans lesquelles la dopamine joue un rôle, y compris le dysfonctionnement cognitif, sclérose en plaque, La maladie de Parkinson, la toxicomanie, psychose, et le trouble déficitaire de l'attention.

"Ce n'est que la première structure d'un récepteur de dopamine activé, " dit Rosenbaum, "mais il pourrait servir de cadre pour concevoir et ajuster de nouvelles classes de composés qui pourraient modifier l'activité de ces types de récepteurs."