Dans la recherche de nouveaux médicaments contre des maladies telles que le cancer, une équipe de Leiden a développé un nouveau workflow. Cette approche combine l'intelligence artificielle (IA) avec la modélisation moléculaire et est adaptée pour trouver des structures médicamenteuses inconnues et innovantes, les chercheurs ont prouvé.

Cible anti-cancer

Avec leur nouvelle méthode, les chercheurs du Leiden Academic Center for Drug Research (LACDR) et du Leiden Institute of Advanced Computer Science (LIACS) ont pu trouver cinq substances ayant un effet inhibiteur sur un type spécifique de kinase. Les kinases sont des enzymes qui activent ou désactivent d'autres protéines et jouent un rôle important dans le développement du cancer. Dans leur publication dans le Journal of Chemical Information and Modelling , l'équipe s'est penchée sur ce qu'on appelle la polypharmacologie, c'est-à-dire le développement de médicaments dans lesquels il existe plusieurs cibles dans le corps (voir encadré ci-dessous).

Le défi

Tout a commencé en décembre 2017 par un défi, dit le premier auteur et Ph.D. la candidate Lindsey Burggraaff. « Une association à but non lucratif dirigée par des universités américaines et plusieurs laboratoires pharmaceutiques organise régulièrement des challenges, y compris ce défi DREAM de médicaments à ciblage multiple. » Les participants ont été chargés de trouver des molécules qui se lient à plusieurs kinases. « Il a déjà été trouvé des substances actives sur plusieurs kinases, mais ils se ressemblent tous, " dit Burggraaff. " C'est pourquoi nous voulions trouver des tubes nouveaux et originaux. Ces résultats servent ensuite de point de départ à d'autres recherches sur les médicaments, comme un modèle que vous pouvez optimiser."

Une nouvelle stratégie

Parce que l'équipe voulait trouver des molécules nouvelles et originales dans un temps limité, ils ont également dû proposer une nouvelle stratégie. Burggraaff :« En général, les gens choisissent soit l'apprentissage automatique, soit la chimie computationnelle dans leur recherche de médicaments. Nous soutenons maintenant que dans le cas de la polypharmacologie, il est préférable de combiner les deux, surtout si vous voulez trouver de nouvelles structures dans un court laps de temps."

Former l'ordinateur

Cela fonctionne comme suit :Burggraaff et son département ont donné aux chercheurs du LIACS un ensemble d'exercices, qui contenait des molécules connues et leurs propriétés. En utilisant l'apprentissage automatique, les informaticiens ont pu entraîner leur modèle informatique de telle sorte qu'il n'extrait que les molécules actives de l'ensemble. Pour le défi, ils ont ensuite appliqué ce même modèle à une base de données de plus de dix millions de substances. « Cela a abouti à un quart de million de molécules potentiellement actives. Un premier filtre efficace, " dit le doctorant.

Clé et serrure

Puis les pharmacologues du LACDR se sont mis à travailler sur des recherches structurantes. "Il s'agit de simuler la structure de votre cible sur l'ordinateur, dans ce cas, enzymes kinases, " dit Burggraaff. " L'ordinateur calcule si la molécule qui est testée s'intègre dans la cible, comme une clé dans une serrure. Cette méthode est beaucoup plus détaillée que le machine learning mais prend également beaucoup plus de temps. C'est pourquoi la combinaison fonctionne si bien."

Finalement, leurs efforts ont abouti à cinq molécules qui ont montré une activité dans les tests de laboratoire. "La preuve que notre nouvelle façon de travailler peut être utile. D'ailleurs, il ne se limite pas à la recherche de kinases, il peut également être largement appliqué à d'autres cibles.

La collaboration avec le LIACS a stimulé la création du Center for Computational Life Sciences (CCLS) - un cluster d'une quarantaine de scientifiques, y compris des chercheurs de l'Institut de biologie de Leiden (IBL), l'Institut de Mathématiques (IM), le Leiden Institute of Chemistry (LIC) et le Leiden University Medical Center (LUMC). « Nous parlons régulièrement aux scientifiques du département Informatique, c'est ainsi que la collaboration pour ce document a commencé, " dit Burggraaff. Elle appelle cela une collaboration réussie. " Nous n'avons eu que trois mois pour ce défi, et beaucoup de travail à faire. Donc nous nous sommes vraiment poussés les uns les autres, " dit Burggraaff.

« Le CCLS est un exemple réussi du rapprochement des différentes disciplines classiques à la pointe de l'informatique, " dit Gérard van Westen, dernier auteur. "Avec le programme SAILS, nous combinons de la même manière l'expertise de toutes les facultés dans le domaine de l'IA, mais ensuite au niveau de toute l'Université. Vous pouvez voir qu'il existe des défis similaires dans des domaines très différents que nous pouvons résoudre ensemble. Burggraaff et Van Westen s'attendent à ce que des projets comme celui-ci, dans lequel l'expertise de divers scientifiques est utilisée dans un but concret, conduira à de nouvelles connaissances et à des médicaments innovants.