Un test simple peut bénéficier à la découverte de médicaments pour le traitement du diabète, Parkinson, et la maladie d'Alzheimer, ainsi que des études sur les aliments fonctionnels et les perturbateurs endocriniens rapportent des chercheurs de l'Université d'Okayama dans le Journal de chimie médicinale . Le test repose sur un composé synthétique qui permet un criblage plus rapide avec moins de ressources matérielles requises que les méthodes existantes.

Les récepteurs des rétinoïdes X (RXR) sont un type de récepteur nucléaire—des protéines qui régulent le développement d'un organisme, homéostasie et métabolisme. Ils fonctionnent généralement comme des hétérodimères aux côtés d'autres protéines et récepteurs, les ligands qui les ciblent sont donc essentiels pour contrôler leur activité. Les activateurs de RXR ont récemment suscité un intérêt particulier en raison de leur potentiel pour traiter le diabète, Maladie d'Alzheimer et de Parkinson. Ils sont également associés à des aliments fonctionnels et à des processus par lesquels les polluants environnementaux nuisent à la santé. Cependant, les méthodes de criblage de composés pour leur activité potentielle de ligand de ciblage RXR se sont jusqu'à présent avérées lentes et maladroites. Professeur agrégé KAKUTA Hiroki à la Faculté de médecine de l'Université d'Okayama et Shogo Nakano à l'Université de Shizuoka au Japon, et leurs collègues ont maintenant démontré un test basé sur un composé synthétique CU-6PMN - appelé 10 - qui peut dépister l'activité du ligand de ciblage RXR en quelques heures au lieu de jours sans équipement complexe ni isotopes radioactifs nécessaires.

Les chercheurs ont basé la structure chimique du composé synthétique 10, sur l'activateur RXR CD3254, appelé composé 9. "Parce que 9 a une structure d'acide cinnamique, nous avons anticipé que cette structure pourrait évoluer vers une structure ombelliférone, " expliquent-ils dans leur rapport sur les travaux. L'importance de l'ombelliférone est sa fluorescence. Non seulement la fluorescence de l'ombelliférone est relativement facile à détecter - des ensembles de filtres largement disponibles peuvent la détecter - mais le composé peut également être modifié de sorte que son intensité de fluorescence augmente dans les environnements aqueux. Cela signifie que si un ligand RXR à liaison composite déplace le composé lié au récepteur, le fluorophore sera exposé à un environnement plus aqueux, sa fluorescence va augmenter, et l'activité du ligand peut être détectée.

Avec le composé 10, les chercheurs ont montré qu'ils pouvaient détecter l'activité du ligand ciblant RXR en quelques heures seulement avec des lecteurs de microplaques à fluorescence standard et sans avoir besoin de processus compliqués. Dans leur rapport, ils concluent, "Nous pensons qu'il sera utile non seulement pour identifier les liants RXR dans les études de découverte de médicaments, mais également pour les études sur les aliments fonctionnels et les perturbateurs endocriniens, Cependant, il convient de noter que les tests basés sur la fluorescence souffrent souvent d'interférences lorsqu'ils sont utilisés pour cribler des produits naturels."

Mécanismes d'activité des récepteurs nucléaires

Les récepteurs nucléaires se trouvent dans les cellules. Ils détectent la présence de petites molécules telles que les hormones stéroïdes et thyroïdiennes et régulent l'expression des gènes pour contrôler les processus corporels. Le corps humain possède 48 types de récepteurs nucléaires. L'activateur RXR bexarotène est déjà utilisé en clinique pour traiter le lymphome cutané à cellules T, et des études récentes ont recommandé son potentiel pour le traitement du diabète, La maladie d'Alzheimer, et la maladie de Parkinson. Les acides gras polyinsaturés, y compris l'acide docosahexaénoïque (DHA), sont des ligands de ciblage naturels de RXR et sont liés à l'amélioration de la mémoire et du syndrome métabolique. A l'inverse, l'impact des pollueurs environnementaux sur les récepteurs nucléaires peut inhiber leur interaction avec les hormones et perturber le système endocrinien.

Techniques de dosage actuelles

Pour tester la présence et l'activité de substances, chercheurs en médecine, la pharmacologie et la biologie environnementale et moléculaire utilisent des tests. Les tests précédents pour l'activité du ligand ciblant RXR ont également utilisé la fluorescence, mais ils ont eu des inconvénients. Ceux basés sur le transfert d'énergie de résonance de fluorescence résolu en temps, nécessitent une plaque de lecture spéciale, tandis que d'autres ont été basées sur l'extinction de l'autofluorescence de la molécule tryptophane, qui a un faible signal d'autofluorescence à une longueur d'onde que les lecteurs standard ne peuvent pas détecter. Des tests alternatifs ont utilisé des gènes rapporteurs et prennent 3 à 4 jours pour détecter l'activité du ligand, ou ils ont utilisé des ligands marqués par des radio-isotopes, où les problèmes liés à l'utilisation d'isotopes radioactifs compliquent davantage une procédure déjà complexe.