Depuis que trois chercheurs basés aux États-Unis travaillant indépendamment ont dévoilé le rôle de l'oxyde nitrique dans la médiation de la dilatation des vaisseaux sanguins, contraction des cellules endothéliales et relaxation des muscles lisses, leurs découvertes ont servi de base à de nouveaux traitements pour l'hypertension artérielle et la dysfonction érectile, entre autres conditions.

Le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1998 a été décerné conjointement à Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro et Ferid Murad pour les recherches révolutionnaires sur l'oxyde nitrique menées dans les années 1970 et 1980. Leurs travaux ont ouvert la voie au développement de la biochimie redox, un domaine de recherche entièrement nouveau. L'oxyde nitrique est un radical libre qui joue un rôle clé dans les défenses de l'organisme contre les tumeurs et les bactéries, ainsi que dans les processus inflammatoires et cicatrisants.

Comme toute molécule biologique, l'oxyde nitrique est modifié dans les organismes, et les produits qui en résultent agissent également sur le corps. Comprendre comment ces produits se forment dans les cellules est important pour le développement de nouveaux médicaments conçus pour augmenter ou diminuer les effets de l'oxyde nitrique, en fonction de l'affection à traiter.

Contrairement à la croyance qui prévalait avant les découvertes faites par Furchgott, Ignarro et Murad, les radicaux libres tels que l'oxyde nitrique ne sont pas nécessairement toxiques pour les cellules. Ils sont vitaux pour la signalisation moléculaire qui maintient l'homéostasie cellulaire et ne sont dangereux qu'à des concentrations élevées.

Dans un article publié dans la revue Communications chimiques , les scientifiques ont révélé un mécanisme jusqu'ici inconnu sous-jacent à la formation de nitrosothiols, qui sont des produits de réaction importants de l'oxyde nitrique. Le groupe, composé de deux chercheurs affiliés à l'Institut de chimie de l'Université de São Paulo (IQ-USP) au Brésil et d'un collègue de l'Université de Californie à Santa Barbara (UCSB) aux États-Unis, a découvert que ce processus se produit lors de la formation de fer dinitrosyle. complexes (DNIC), qui sont également des produits de l'oxyde nitrique.

Dans des recherches antérieures, chaque fois que les nitrosothiols et les DNIC apparaissaient ensemble dans des expériences sur des cellules, On pensait que les DNIC donnaient de l'oxyde nitrique aux thiols pour les convertir en nitrosothiols.

Le groupe a montré que le mécanisme de formation des DNIC donne naissance à des radicaux thiyle. Parce que ce sont aussi des radicaux libres, ils réagissent avec l'oxyde nitrique, et cette réaction produit des nitroso thiols.

"Les DNICS ont été testés pour plusieurs fonctions car ils favorisent des actions similaires à celles de l'oxyde nitrique. Le problème est que les DNIC sont actuellement testés par essais et erreurs, en raison du manque d'informations suffisantes pour sélectionner celles qui conviennent le mieux à chaque action biologique souhaitée. Notre recherche consiste à étudier les caractéristiques des différents DNIC pour déterminer lesquels sont les plus réactifs, afin que nous puissions ensuite modéliser un complexe spécifique, par exemple, comme base pour le développement d'un médicament vasodilatateur ou cicatrisant, " a déclaré Daniela Ramos Truzzi, professeur à IQ-USP et premier auteur de l'article. L'étude faisait partie de sa recherche postdoctorale à IQ-USP.

DNIC

De nombreux complexes dérivés de l'oxyde nitrique sont produits dans les cellules, mais les DNIC sont les plus abondants. Leurs rôles physiologiques incluent la protéine S-nitrosation (ou nitrosylation), qui est une modification post-traductionnelle au cours de laquelle le monoxyde d'azote attaque des résidus cystéine spécifiques dans les protéines, formant des groupes S-nitroso thiol. La S-nitrosation est un mécanisme clé pour la régulation de diverses classes de protéines et influence de nombreux processus physiologiques.

Les chercheurs n'ont pas pu déterminer exactement quels composés sont dérivés de quelles réactions en raison de l'intensité de l'activité intracellulaire, ils ont donc choisi des paramètres expérimentaux aussi proches que possible des conditions physiologiques, tout en sachant à l'avance quels éléments étaient présents.

Ils ont utilisé la résonance paramagnétique électronique (RPE) pour observer la réaction entre l'oxyde de fer II (ferreux), l'oxyde nitrique, et les thiols de bas poids moléculaire cysteine ​​et glutathion. Tous sont abondants dans les cellules de mammifères.

"Les composés finaux, dans ce cas les DNIC, apparu au bout d'une seconde seulement. Ils se forment très rapidement, " a expliqué Truzzi. " Nous avons alors commencé à étudier comment ces molécules se lient et avons réussi à déterminer les mécanismes de formation. À notre surprise, nous avons découvert que les radicaux thiyle étaient également produits avec les DNIC. »

Les radicaux réagissent souvent entre eux, et les radicaux thiyle réagissent naturellement avec l'oxyde nitrique. Cette réaction a produit des nitrosothiols.

"Les nitroso thiols pourraient être impliqués dans la signalisation cellulaire, " dit-il. " De plus, des niveaux élevés de nitroso thiols se sont avérés être corrélés avec le développement de maladies neurodégénératives et de cancer. »

De nouvelles études seront réalisées avec d'autres thiols pour voir si l'effet se reproduit et pour confirmer la découverte.

"REDOXOME se concentre sur les maladies métaboliques et cardiovasculaires, mais il est important de comprendre les détails mécanistiques afin de pouvoir intervenir dans les processus d'intérêt, et c'est notre principal objectif de recherche dans ce cas, " dit Auguste.