Une nouvelle méthode de chimie des scientifiques de Scripps Research à La Jolla, Californie, simplifie grandement la création d'une classe importante de composés appelés éthers encombrés, qui font partie intégrante de nombreux médicaments et produits commerciaux. Les éthers encombrés sont souvent convoités pour leurs propriétés particulières, mais jusqu'à présent ont nécessité des méthodes laborieuses pour synthétiser.
La nouvelle méthode, signalé dans La nature , peut également aider à introduire "l'électrochimie" dans le courant dominant de la chimie médicinale moderne.
L'électrochimie consiste à faire passer un courant à travers un composé en solution liquide pour générer un composant réactif clé. Les techniques d'électrochimie traditionnelles ont souvent une portée très limitée, mais les scientifiques de Scripps Research ont démontré la grande polyvalence de leur technique en montrant qu'elle peut fonctionner plus rapidement, synthèses à haut rendement de dizaines d'éthers encombrés utilisés dans les produits d'aujourd'hui.
"Ce sont des composés qui ont historiquement nécessité plus d'une dizaine d'étapes et plus d'une semaine de travail pour être synthétisés à l'aide de méthodes standards, " dit Phil Baran, Doctorat., titulaire de la chaire Darlene Shiley en chimie à Scripps Research et auteur principal de l'étude. "Avec notre méthode, les composés peuvent être fabriqués en quelques étapes, souvent en moins d'une journée, et pour cette raison, les compagnies pharmaceutiques qui connaissent cette nouvelle méthode ont déjà commencé à l'utiliser."
Les éthers encombrés sont particulièrement prisés en tant que structures dans les médicaments, car ils peuvent être fabriqués pour résister puissamment aux enzymes du corps humain qui, autrement, dégraderaient rapidement les molécules du médicament. Pourtant, l'approche standard pour créer des éthers, un processus vieux de 168 ans connu sous le nom de "synthèse d'éther de Williamson, " devient difficile à manier lorsque l'éther souhaité comprend des groupes latéraux d'atomes volumineux. Ces atomes peuvent entraver la réactivité de l'éther (ainsi, le terme « entravé »).
Baran et son équipe ont commencé ces dernières années à explorer de nouvelles méthodes électrochimiques dans l'espoir d'améliorer cette ancienne, encore un peu négligé, domaine de la chimie pour créer des molécules précieuses qui étaient autrement difficiles ou impossibles à fabriquer. Pour résoudre le problème de la synthèse des éthers encombrés, ils ont étudié une méthode électrochimique peu utilisée appelée la réaction de Hofer-Moest, publié pour la première fois en 1902.
Cette méthode peut générer une importante molécule intermédiaire réactive connue sous le nom de carbocation ("carbo-cat-ion") nécessaire à la synthèse d'éther à partir d'un acide carboxylique peu coûteux. Cependant, cette méthode nécessite un courant électrique élevé et une installation coûteuse, y compris les électrodes de platine. Ces facteurs et d'autres ont sévèrement limité l'utilité de cette réaction. Au cours de centaines d'expériences, Baran et son équipe ont développé leur propre technique plus facile et plus polyvalente, qui utilise un faible courant électrique compatible avec les équipements d'électrochimie les plus simples, une électrode de carbone bon marché, et des solvants et électrolytes améliorés.
Dans leur papier, Baran et ses collègues décrivent plus de 80 exemples d'éthers encombrés qu'ils ont pu créer à l'aide de la nouvelle méthode. Ceux-ci inclus:
Dans une sélection de ceux-ci et de huit autres exemples du monde réel, l'équipe a découvert que la nouvelle méthode permettait un rendement moyen de 43 %, nombre moyen de pas de 1,5 et temps moyen de 9,8 heures, contre une moyenne de 19 pour cent, 6,3 étapes et environ 100 heures en utilisant les méthodes précédentes.
"Ce sont des composés dont nous savons que les gens se soucient et qu'ils fabriquent, nous nous attendons donc à ce que cette méthode ait un réel impact, " dit Baran.
Il note que la nouvelle méthode peut être utilisée à des échelles petites ou modestes, par exemple, pour la chimie exploratoire de la découverte de médicaments, mais aussi pour la production chimique à grande échelle. En outre, le procédé permet aux chimistes médicinaux de générer facilement des ensembles ou "bibliothèques" de composés étroitement liés; ils peuvent utiliser la même configuration de base et le même composé de départ, et varier simplement certains des ingrédients de la réaction. L'étude était une collaboration avec le laboratoire de Donna Blackmond, Doctorat., professeur et co-président de chimie à Scripps Research.
« Les contributions de Donna et de ses étudiants ont été essentielles pour nous aider à développer cette chimie, " dit Baran. " Ils ont élucidé une compréhension moléculaire de chacun des processus se produisant dans le ballon de réaction, afin que nous puissions optimiser rationnellement la nouvelle méthode."
Baran et son équipe explorent maintenant d'autres applications potentielles de leur méthode.
"Sa capacité à générer des carbocations hautement réactifs dans des conditions douces suggère que nous pourrions être en mesure de l'utiliser pour fabriquer d'autres classes de molécules qui étaient auparavant inaccessibles, " dit Baran.
Les auteurs de l'étude, "Synthèse d'éther de dialkyle entravée avec des carbocations électrogénérés, " inclure Jinbao Xiang, Ming Chang, Yu Kawamata, Hélène Lundberg, Salomon Reisberg, Miao Chen, Pavel Mykhailiuk, Donna Blackmond, et Phil Baran, toute la recherche Scripps ; Gregory Beutner de Bristol-Myers Squibb; et Michael Collins, Alyne Davies, Matthieu Del Bel, Gary Gallego, Jillian Spangler, Jérémy Starr, et Shouliang Yang de Pfizer.
