Les scientifiques viennois dirigés par Maulide ont développé une méthode utilisant un précurseur de cycle à 4 chaînons pour assembler rapidement le macrocycle des produits naturels. Crédit :Giovanni Di Mauro/Groupe Maulide
Le groupe de recherche de Nuno Maulide de la Faculté de chimie de l'Université de Vienne a, en coopération avec le Centre de recherche en médecine moléculaire (CeMM) de l'Académie autrichienne des sciences, a réalisé la synthèse d'un agent immunosuppresseur potentiel par modification d'un composé naturel. Dans cette entreprise, les chercheurs ont utilisé une astuce de masquage pour "cacher" une espèce réactive à l'intérieur de la molécule cible. Les résultats ont été récemment publiés dans le célèbre Journal de l'American Chemical Society .
La fascination chimique des produits naturels
Les chimistes ont longtemps été fascinés par la nature. "La nature est une incroyable chimiste, " explique Nuno Maulide, Professeur de chimie organique à l'Université de Vienne et scientifique autrichien de l'année 2018, "d'autant plus qu'il a eu des millions d'années pour perfectionner une machinerie chimique qui est inégalée dans sa complexité et son efficacité."
Les soi-disant « produits naturels » sont particulièrement fascinants. Ce sont des substances produites par des organismes vivants, pour les fonctions les plus diverses :défense, sentir, signalisation, entre autres. Par exemple, une plante menacée par un certain parasite pourrait se développer, par l'évolution sur une période de plusieurs milliers d'années, la capacité de produire certaines classes de produits chimiques qui peuvent soit tuer, soit au moins repousser ledit parasite. Les produits naturels possèdent souvent une structure chimique très sophistiquée et sont spécifiques à une espèce, c'est-à-dire ils ne sont produits que par une espèce sélectionnée d'organismes.
Les molécules FR :des produits naturels aux propriétés spéciales
En 2003, une société japonaise a signalé l'isolement de 3 produits naturels du micro-organisme Pseudomonas fluorescens, les molécules dites « FR » (cf. Figure 1). A noter leur structure chimique complexe mais aussi leurs propriétés immunosuppressives très intéressantes. Les immunosuppresseurs sont largement utilisés dans le traitement des répulsions d'allogreffe et des maladies auto-immunes associées. Bien qu'une gamme de ces médicaments aient été développées et soient utilisées en clinique, presque tous comportent des effets secondaires graves et des limitations. La recherche de nouveaux immunosuppresseurs avec un mode d'action distinct est donc un besoin urgent pour améliorer la sécurité et l'efficacité des thérapies immunosuppressives.
Plusieurs groupes de recherche ont tenté la synthèse en laboratoire des molécules FR dans les années qui ont suivi, avec un succès mitigé. "Ils ont tous lutté avec le talon d'Achille de la molécule :le cycle macrocyclique avec trois doubles liaisons consécutives, " explique Nuno Maulide, qui depuis novembre 2018 est également PI adjoint au CeMM.
Crédit :Université de Vienne
Une solution à un problème de longue date
Maulide et son équipe ont maintenant développé une nouvelle réaction chimique qui permet la préparation de telles structures macrocycliques à haute efficacité et à partir de précurseurs simples. "Nous cachons simplement les doubles liaisons sous une forme 'sécurisée', afin qu'ils puissent être révélés à un stade ultérieur. Un peu comme un "cheval de Troie, '" plaisante Yong Chen, premier auteur de l'article.
Pour ce faire, les chercheurs installent un anneau plus petit avec seulement 4 atomes de carbone, appelé « cyclobutène, " comme une forme " masquée " des doubles liaisons du produit naturel (cf. Figure 2). Cette approche se traduit par un accès très court aux molécules FR.
« Nous sommes maintenant en mesure de fabriquer des grammes de ces composés ; la source naturelle fournissait au mieux des milligrammes - une avancée considérable. De plus, les composés que nous préparons en laboratoire sont indiscernables de ceux isolés de Pseudomonas fluorescens, " s'enthousiasme Maulide.
Les variations conduisent à un meilleur médicament
Les chercheurs étant désormais capables de reproduire ces structures complexes en laboratoire, ils sont en mesure d'introduire des variations et des modifications non naturelles de ces structures. Ils ont déjà trouvé un « analogue » (c'est-à-dire, une nouvelle molécule ressemblant au produit naturel original mais possédant de petites modifications structurelles) qui est presque 100 fois plus puissante que les composés produits par la Nature. « La collaboration entre l'Université de Vienne et le CeMM a débouché sur de véritables synergies, " explique Stefan Kubicek du Centre de recherche en médecine moléculaire de l'Académie autrichienne des sciences (CeMM), et co-auteur de l'étude.
« Il y a tellement de questions ouvertes :quel est le mode d'action de ces molécules ? Peut-on encore améliorer l'activité ? La recherche à son meilleur génère toujours plus de questions que de réponses, " termine Maulide.
