Des chercheurs de l'ETH ont combiné des cellules embryonnaires et des cellules hépatiques dans un nouveau test de culture cellulaire. Cette combinaison leur permet de détecter les effets indésirables que les nouveaux médicaments peuvent avoir sur les embryons dès le début du processus de développement du médicament.

Les médicaments doivent être sans danger pour les futures mères et pour leurs enfants à naître. Avant que les autorités n'approuvent un nouveau médicament, il doit être testé dans des essais sur des animaux sur des rongeurs gravides et, comme règle, lapins gestants. Des scientifiques du Département des sciences et de l'ingénierie des biosystèmes de l'ETH Zurich à Bâle ont maintenant mis au point un test qui leur permet d'examiner l'embryotoxicité d'un médicament dans des cultures cellulaires plutôt que sur des animaux.

Le nouveau test ne remplace pas encore les essais sur les animaux qui sont légalement requis dans le cadre du processus d'approbation des médicaments. Cependant, comme la nouvelle procédure est simple, vite, et pas cher, les chercheurs pourront l'utiliser à l'avenir pour tester un grand nombre de candidats médicaments à un stade précoce du processus de développement. Les substances nocives pour les embryons seront ainsi détectées tôt dans le processus de développement du médicament et pas seulement dans les études d'embryotoxicité dans les essais sur animaux. Parce qu'ils sont si chers, les tests sur les animaux ne sont effectués que beaucoup plus tard dans le processus de développement du médicament avec uniquement des candidats-médicaments potentiels soigneusement présélectionnés. Comme le nouveau test élimine plus tôt les candidats-médicaments infructueux, cela peut aider à réduire les coûts et à réduire le nombre d'expérimentations animales.

Test de culture cellulaire avec des cellules souches

La nouvelle procédure est une forme avancée du test de cellules souches embryonnaires, dans lequel des substances sont testées in vitro sur des corps dits embryoïdes. Ces amas tridimensionnels de cellules sont formés à partir de cellules souches embryonnaires - dans ce cas, d'une souris - et subissent les premières étapes du développement embryonnaire sur une période de dix jours. Aucun embryon viable ne peut être produit à partir de ces cellules.

Dirigé par le professeur de l'ETH Andreas Hierlemann, le groupe de recherche a maintenant étendu ce test de cellules souches embryonnaires pour inclure le tissu hépatique humain. "Il y a toute une série de substances qui ne sont pas toxiques dans leur forme originale, mais peuvent être transformés en substances nocives par le métabolisme humain – en particulier par le foie, " explique Julia Boos, doctorant dans le groupe Hierlemann et auteur principal de l'étude, qui a été publié dans la revue Sciences avancées . Contrairement au test conventionnel sur cellules souches embryonnaires, le test nouvellement développé peut détecter des substances de cette nature.

Corps sur puce

Du début à la fin, le nouveau test se déroule dans son intégralité sur une seule puce de culture cellulaire, qui est équipé de divers compartiments. Les compartiments contiennent des sphères de microtissu, formé à partir de cellules hépatiques humaines par le spin-off de l'ETH InSphero, et corps embryoïdes, cultivées à partir de cellules souches de souris. Les microtissus hépatiques et les corps embryoïdes ont un diamètre d'environ un demi-millimètre et sont placés dans des compartiments différents, qui sont reliés par des microcanaux pour garantir un échange constant de liquide entre les différents groupes de cellules.

"Nous sommes les premiers à combiner directement des cellules hépatiques et embryonnaires dans une approche de corps sur puce, " dit Boos. Tout comme le système circulatoire d'une femme enceinte relie les processus métaboliques de son foie à ceux de son embryon en développement, ce système connecté assure une interaction constante entre les cellules hépatiques et les cellules embryonnaires. « Les métabolites créés par les cellules hépatiques – dont des métabolites stables quelques minutes seulement – ​​peuvent ainsi agir directement sur les cellules embryonnaires, " dit Boos. Elle explique que combiner les deux dans une seule puce présente une amélioration par rapport aux autres tests in vitro existants, qui étudient la métabolisation des substances dans le foie séparément des effets que ces métabolites ont sur les cellules embryonnaires.

Boos poursuit en décrivant un autre avantage du nouveau test :« Contrairement aux tests sur des souris gravides vivantes, dans notre test, les substances sont métabolisées par les cellules hépatiques humaines - en d'autres termes, tout comme ils le seraient dans le corps humain lorsque le médicament est administré. » Elle souligne que cela est pertinent, car les humains et les souris ont des métabolismes différents.

Développement ultérieur pour les tests à haut débit

Les chercheurs ont démontré l'efficacité du nouveau test à l'aide de cyclophosphamide. Ce médicament chimiothérapeutique n'a pratiquement aucun effet sous sa forme de base, mais le foie le transforme en une substance toxique pour les cellules. Deux tests ont été effectués avec du cyclophosphamide :l'un comprenait le nouveau test foie/corps embryoïde, et l'autre impliquait des corps embryoïdes seuls sans microtissus hépatiques. Ce que ces tests ont révélé, c'est qu'une concentration quatre fois plus faible de cyclophosphamide était suffisante pour avoir un effet néfaste sur le développement des corps embryoïdes lorsque le tissu hépatique était présent dans le même environnement.

Maintenant, les scientifiques doivent affiner davantage le test avant de pouvoir l'appliquer au développement de médicaments. Ils accordent une attention particulière aux matériaux qui sont utilisés dans le test en plus de la façon dont les procédures peuvent être automatisées. L'automatisation serait nécessaire pour que l'industrie pharmaceutique ou d'autres chercheurs puissent déployer le test à grande échelle pour le criblage à haut débit de candidats médicaments. En outre, les scientifiques souhaitent développer un test qui utilise des cellules souches humaines reprogrammées (appelées cellules iPS) au lieu de cellules souches de souris. Ensuite, ils auraient un test in vitro entièrement basé sur des tissus humains.