Des dérivés du lumiracoxib ont été synthétisés pour comprendre la contribution de différents groupes chimiques à la toxicité. Les composés ont été testés dans des cellules hépatiques humaines, et aussi avec et sans la présence de glutathion (GSH, un antioxydant), dans les microsomes hépatiques humains (HLM). Modifications de la stabilité du composé (par formation de produits oxydés, -OH), réactivité chimique, et la formation de métabolites ont été observées et elles font allusion au mécanisme à l'origine de la toxicité. Crédit :Ho Han Kiat, Publié dans Recherche chimique en toxicologie , 2016.
Les scientifiques pharmaceutiques de NUS ont découvert les mécanismes impliqués lorsque de petites modifications chimiques à certains médicaments pharmaceutiques peuvent causer des dommages au lieu d'améliorer le traitement.
Le processus de conception de médicaments pour améliorer les activités thérapeutiques consiste à apporter de petites modifications chimiques aux molécules médicamenteuses. Cependant, c'est un fait moins connu que les mêmes altérations peuvent aggraver la toxicité des médicaments en tant qu'effet involontaire. Cela signifie que ces médicaments, modifié pour améliorer le traitement, peut au contraire être indésirable pour le patient.
Une équipe de recherche dirigée par le Pr HO Han Kiat du Département de Pharmacie, NUS a découvert les mécanismes impliqués lorsque des modifications chimiques mineures telles qu'une simple substitution d'un petit groupe halogène ou alkyle (groupes fonctionnels dans les structures chimiques) de médicaments pharmaceutiques modifient le profil de toxicité des médicaments. Les modifications chimiques peuvent amener le médicament à avoir des effets bénéfiques et indésirables sur les patients. Dans certaines situations, ces deux effets peuvent être dissociés l'un de l'autre. En comprenant les mécanismes spécifiques contribuant à la toxicité, les scientifiques pharmaceutiques peuvent modifier la structure chimique afin de développer des médicaments plus efficaces et plus sûrs.
En utilisant des expériences in vitro avec des cellules hépatiques humaines, l'équipe a découvert que des modifications chimiques mineures peuvent affecter la stabilité des composés médicamenteux car elles modifient la génération de métabolites réactifs. De nombreux métabolites résultants peuvent perturber les fonctions habituelles des protéines, ADN et autres molécules biologiques.
Le professeur Ho Han Kiat et son équipe de recherche étudient les mécanismes impliqués lorsque de petites modifications chimiques sont apportées aux médicaments pharmaceutiques. Crédit :Université nationale de Singapour
Dans le cadre de la recherche, l'équipe a utilisé une paire d'anti-inflammatoires, diclofénac et lumiracoxib, qui diffèrent peu en termes de structure, mais présentent de profondes différences en termes de toxicité. Le diclofénac est un analgésique relativement sûr encore largement utilisé aujourd'hui, tandis que le lumiracoxib a été retiré du marché en raison d'une grave toxicité hépatique. De nombreux autres composés présentant de petites modifications chimiques ont également été synthétisés et évalués pour leur potentiel de toxicité et la manière dont ils peuvent être métabolisés différemment dans les cellules hépatiques.
Le professeur Ho a dit, "Les résultats de la recherche montrent qu'il est important d'examiner l'impact toxicologique potentiel lors de modifications chimiques mineures des médicaments pharmaceutiques. Il fournit également une méthodologie pour guider les travaux futurs sur d'autres composés."
