Là où se trouvait autrefois la forge du village se trouve maintenant un algorithme, son puissant marteau mathématique martelant les protéines en forme.

La profession de forgeron est une analogie digne de ce que les scientifiques de l'Université Rice ont élaboré :une nouvelle méthode pour créer des modèles structuraux précis de protéines qui nécessite beaucoup moins de puissance de calcul que les approches de force brute existantes.

Le but des modèles de structure produits par calcul, selon le physicien Peter Wolynes du Rice's Center for Theoretical Biological Physics (CTBP), doit être aussi détaillé et utile que ceux produits par des moyens expérimentaux laborieux, en particulier la cristallographie aux rayons X, qui fournissent des emplacements détaillés pour chaque atome dans une protéine.

La nouvelle méthode s'inspire de la métallurgie. Comme le forgeron qui doit non seulement chauffer et refroidir un métal mais aussi frapper le métal juste pour le rapprocher d'un produit utile, le projet Rice dirigé par Wolynes et l'ancien élève Xingcheng Lin applique une force à des points stratégiques lors de la simulation de modèles protéiques afin d'accélérer le calcul.

"Une grande question est de savoir si nous pourrions jamais devenir plus confiants dans l'exactitude des résultats d'une simulation que dans le résultat d'expériences aux rayons X, " dit Wolynes. " Je suis sur le point de dire que c'est là où nous en sommes maintenant mais, bien sûr, le temps nous le dira."

L'étude paraît cette semaine dans le Actes de l'Académie nationale des sciences .Les chercheurs utilisent la cristallographie aux rayons X depuis plus d'un siècle pour apprendre les positions des atomes dans les molécules à partir de leurs structures dans les cristaux de protéines. Ces informations sont le point de départ des études de biologie structurale, et la précision est considérée comme essentielle pour concevoir des médicaments pour interagir avec des protéines spécifiques.

Mais les structures cristallines ne fournissent qu'un instantané d'une protéine qui, en réalité, change de forme globale et de positions atomiques détaillées au fur et à mesure que la protéine effectue son travail dans la cellule.

Wolynes et ses collègues ont longtemps été les pionniers des méthodes de calcul pour prédire les structures repliées à partir du paysage énergétique codé dans les acides aminés de la protéine. Dans le nouveau travail, ils abordent le placement détaillé des chaînes latérales des acides aminés qui peuvent être poussés de telle ou telle manière par un algorithme qui part d'une vue à résolution modérée de la structure globale.

"Pour atteindre la résolution que nous voulons à partir des modèles à gros grains initiaux, nous aurions normalement besoin de faire fonctionner l'ordinateur pendant deux mois, " a-t-il dit. " Mais nous avons découvert que nous pouvions d'abord simuler les mouvements du modèle à gros grains pour trouver ces mouvements qui changeraient le plus sensiblement les modèles de liaison dans la molécule.

"Certains mouvements ne font rien du tout :vous battez peut-être la main, mais le mouvement important est de plier le coude, " dit Wolynes. " Alors, nous avons proposé une recette pour sélectionner les mouvements les plus significatifs et les avons utilisés pour biaiser une autre simulation réalisée à haute résolution. Nous avons délibérément utilisé la force pour pousser les protéines juste dans ces directions, puis j'ai regardé les structures qui en ont résulté pour voir si elles étaient plus stables que ce avec quoi nous avons commencé."

Comme un forgeron martelant du sable dans un morceau de métal, l'équipe Rice a également trouvé des méthodes pour éliminer le « gravillonnage » de leurs modèles :des chaînes latérales volumineuses dont la dynamique lente aspirait le temps de l'ordinateur alors qu'une protéine se repliait. Enlever le grain n'a pas changé le résultat, mais a rendu le calcul beaucoup plus rapide.

"Les métallurgistes chauffent et refroidissent les choses pour les recuire, mais ils découvrent aussi comment faire les grands mouvements qui ne se produiront pas spontanément si vous gardez simplement le métal à haute température, " a déclaré Wolynes. " Nous faisons du recuit avec des modèles à gros grains depuis longtemps. Mais les forgerons martèlent aussi le métal pour en extraire le sable, ou du laitier, et qui nous a inspiré à déformer mécaniquement les protéines, trop."

Wolynes a déclaré que le CTBP avait méthodiquement mis à jour ses modèles de repliement des protéines et de prédiction de structure à l'aide de nouveaux langages informatiques au fil des ans, ce qui a aidé les chercheurs à s'attaquer à des problèmes plus complexes.

"Recoder les modèles nous a permis de regarder des molécules 10 fois plus grosses qu'avant, " dit-il. " Il n'y a pas de nouvelle physique, juste une nouvelle programmation et de meilleurs ordinateurs parallèles, mais cela fait une réelle différence dans les problèmes pratiques que nous pouvons maintenant résoudre. »