Les traces de dizaines de ribosomes individuels, qui construisent des protéines dans les cellules, qui ont été identifiés à partir d'une seule cellule bactérienne à l'aide d'une technique microscopique qui peut suivre le mouvement de molécules individuelles dans des cellules vivantes. Cette technique a montré que le peptide antimicrobien LL-37 arrête le mouvement des ribosomes lorsqu'il pénètre dans les cellules. Crédit :James Weisshaar
Dans les instants qui ont précédé l'agression d'un court-métrage, peptide particulier, les bactéries se développent joyeusement, leur ADN bougeant autour de la cellule dans les mouvements semi-aléatoires caractéristiques de la vie.
Quelques secondes plus tard, le tremblement s'arrête. La vie s'arrête.
Quelque 100 millions de peptides - de courts morceaux d'acides aminés, les unités de base des protéines - du nom de LL-37 ont envahi la cellule, où, avec de fortes charges électriques, ils se sont étroitement liés à la machinerie entraînant la cellule, l'immobiliser et le tuer.
"L'ADN semble geler en quelques secondes, " dit James Weisshaar, professeur de chimie à l'Université du Wisconsin-Madison. "C'est l'événement étrange qui nous a fait avancer."
De nouveaux travaux du laboratoire de Weisshaar suggèrent un mécanisme jusqu'alors inconnu derrière la fonction de LL-37 et de peptides similaires, qui sont testés dans des essais cliniques de stade précoce pour le traitement d'infections résistantes aux antibiotiques classiques. Une meilleure compréhension du fonctionnement des peptides antimicrobiens pourrait aider les chercheurs à les développer en thérapies.
En utilisant des techniques microscopiques avancées, Weisshaar et ses étudiants diplômés Yanyu Zhu et Soni Mohapatra ont documenté le pouvoir d'arrêt du LL-37, un peptide antimicrobien fabriqué par le système immunitaire humain comme défense de première ligne contre les agents pathogènes. LL-37 appartient à une classe de peptides anciens qui combattent les bactéries d'une manière différente de la plupart des autres antibiotiques, celui auquel les bactéries ont du mal à résister. Mais le mécanisme derrière l'action de LL-37 et de ses parents a été difficile à cerner.
Écrire dans le Actes de l'Académie nationale des sciences en janvier, Le groupe de Weisshaar révèle qu'une fois que LL-37 pénètre dans une cellule bactérienne, il altère rapidement la liberté de mouvement nécessaire au fonctionnement de l'ADN et des protéines. Les chercheurs supposent que la grande charge électrique positive du LL-37 l'aide à se lier aux molécules extrêmement chargées négativement dans la cellule, rendre les dommages permanents.
La plupart des antibiotiques sont des produits chimiques à petites molécules qui agissent en interférant avec une seule protéine, ce qui perturbe le métabolisme du pathogène. Mais le LL-37 et les antimicrobiens apparentés sont différents. Ils sont faits d'acides aminés et sont beaucoup plus gros que les autres antibiotiques. Et des recherches antérieures ont suggéré qu'ils attaquent l'intégrité de la cellule entière, en partie en perçant des trous dans la membrane cellulaire, éviscérer efficacement les agents pathogènes.
Récemment, L'équipe de Weisshaar étudiait les effets du LL-37 sur les cellules à l'aide d'une technique lauréate du prix Nobel connue sous le nom de microscopie à superrésolution, qui peut suivre des molécules individuelles dans une cellule. Ils ont remarqué que non seulement la protéine provoquait une fuite du contenu de la cellule, mais il a également stoppé le mouvement normalement occupé des molécules à l'intérieur de la cellule.
Les chercheurs ont suivi le mouvement de l'ADN et des ribosomes des cellules, des machines moléculaires qui traduisent les instructions de l'ADN en protéines qui font fonctionner la cellule. Les deux se sont figés quelques instants après l'entrée de LL-37 dans la cellule. Gommé par LL-37, les bactéries ressemblaient à des cellules fixées au formaldéhyde, un produit chimique de congélation cellulaire puissant et permanent.
Les indices du pouvoir d'arrêt du LL-37 provenaient des charges électriques portées par la plupart des molécules cellulaires. ADN, les ribosomes et de nombreuses protéines ont de grandes charges négatives.
"Toutes ces protéines et cet ADN négatifs peuvent glisser les uns sur les autres, et quand ils s'approchent trop ils repoussent et continuent, " dit Weisshaar. C'est une sorte de lubrification par charge électrique.
En revanche, LL-37 est fortement positif. Weisshaar et son équipe pensent que ces charges opposées s'attirent puissamment l'une l'autre à l'intérieur de la cellule. Avec environ 100 millions d'exemplaires de LL-37 dans chaque cellule, c'est comme jeter des millions de clés dans la machinerie de la vie. Tout s'arrête.
Avancer, Weisshaar prévoit de tester cette idée de charge électrique en changeant la charge sur LL-37. Son groupe verra également si d'autres peptides antimicrobiens, qui se trouvent à travers l'arbre de vie, de même geler les cellules sur leurs traces. Ces connaissances pourraient aider les scientifiques dans leur recherche d'alternatives aux antibiotiques classiques à mesure que les agents pathogènes développent une résistance à ces derniers.
"Apprenons comment la nature fait cela, et peut-être que cela aidera à expliquer comment concevoir quelque chose d'utile à l'hôpital, " dit Weisshaar.
