Des chercheurs de l'Université de Finlande orientale ont mis au point de nouveaux composés antibactériens, en se concentrant sur le rôle de la kinase LsrK. La LsrK kinase est une protéine impliquée dans la communication bactérienne. Dans une nouvelle étude publiée dans ChemMedChem , les chercheurs explorent la kinase LsrK comme cible dans la conception de médicaments antibactériens.

À une époque de résistance accrue aux antibiotiques, il est nécessaire de se concentrer sur le développement de nouveaux agents antibactériens. L'augmentation de la résistance nous alarme en suivant les mécanismes traditionnels des antibiotiques pour le développement de médicaments. En abordant cela, le consortium INTEGRATE s'est concentré sur la validation de nouvelles cibles pouvant être utilisées dans le développement futur de médicaments antibactériens. Le quorum sensing (QS) est un processus de communication bactérienne impliqué dans la colonisation de l'hôte, production de facteurs de virulence, formation de biofilm et établissement d'infections. Par conséquent, l'investigation des agents d'extinction et d'inhibition du quorum, qui interférerait avec la production et le traitement des médiateurs QS, est devenu une nouvelle stratégie pour développer des agents antivirulence.

Le QS est médié par des molécules de signalisation appelées auto-inducteurs (IA) d'une manière dépendante de la densité de population. La molécule de signalisation AI-2 est, dérivé du précurseur 4, 5-dihydroxy-2, 3-pentanedione (DPD), impliqué à la fois dans la communication intraspécifique et interspécifique. LsrK est une kinase impliquée dans la phosphorylation des molécules AI-2, qui (c'est-à-dire la forme phosphorylée de l'AI-2) régule en outre la voie QS. Ainsi, l'inhibition de LsrK peut entraîner une inactivation du quorum sensing et interférer avec la pathogenèse.

Il n'y a pas d'inhibiteurs ou de structure protéique de LsrK rapportés (jusqu'en 2018). Ainsi, Des chercheurs de l'Université de Finlande orientale ont lancé les efforts de conception de médicaments en modélisant la structure de la protéine LsrK à l'aide de méthodes informatiques. La structure protéique modélisée a été utilisée pour le criblage de la bibliothèque de composés disponible à l'Institute for Molecular Medicine Finland. Les hits prioritaires ont été testés dans des tests expérimentaux pour l'inhibition de LsrK à l'Université d'Helsinki. Cette étude a abouti à deux résultats principaux, qui ont été confirmés par une approche basée sur l'analogue. Cette approche analogue a entraîné quatre autres coups d'activité micromolaire contre LsrK.

Les inhibiteurs de LsrK identifiés par cette étude sont la première classe d'inhibiteurs de LsrK rapportés à ce jour. Ces hits seront encore optimisés pour atteindre une affinité élevée et fonctionner comme des outils utiles pour améliorer notre compréhension de l'inhibition de LsrK dans la voie AI-2 et de son importance en tant que stratégie antivirulence potentielle. Compte tenu des connaissances limitées sur la structure LsrK, notre étude offre un excellent aperçu du comportement de la protéine et un point de départ parfait pour mieux comprendre la dynamique protéine-substrat et comment interférer avec elle.