Une collaboration entre trois laboratoires de l'UC San Francisco a abouti à un examen sans précédent d'un membre d'une classe vitale et omniprésente de protéines appelées intégrines (prononcé "INT-uh-grins"). Les intégrines sont associées à la fibrose, cicatrisation et raidissement des tissus qui sont associés à près de la moitié de tous les décès dans les pays développés, et pourtant, les chercheurs n'avaient pas de modèle structurel à haute résolution des protéines dans leur état actif. Maintenant, une combinaison de persévérance, la réalisation et la perspicacité technologiques ont identifié une cible mouvante insaisissable.
Des techniques plus anciennes comme la cristallographie aux rayons X obligent les chercheurs à subir des processus laborieux pour emballer les protéines dans des cristaux avant de pouvoir créer des images pour déterminer la structure d'une protéine. Cette méthode fonctionne mieux sur stationnaire, rigide, et des protéines symétriques :le contraire des intégrines, qui sont assez flexibles dans leur forme active, dit Stephen Nishimura, MARYLAND, l'un des auteurs principaux de l'article et professeur de pathologie à l'UCSF.
Les intégrines sont incrustées à la surface de toutes les cellules animales, reliant chaque cellule à son environnement et lui permettant de communiquer et de répondre aux forces extérieures. Pour rencontrer ses cibles, le nouveau travail suggère pour la première fois qu'une intégrine active se plie et se balance à un point médian flexible "comme un tournesol cherchant le soleil, " dit Nishimura.
Pour explorer la structure d'une intégrine, l'équipe a utilisé la cryomicroscopie électronique, une technique qui a récemment bénéficié d'avancées majeures en matériel et logiciel à l'UCSF. Mélodie Campbell, Doctorat., travaillé pour visualiser un type de protéine d'intégrine jusqu'à une précision proche de l'atome. Elle a imagé et analysé les protéines purifiées et congelées dans le laboratoire de Yifan Cheng, Doctorat., un professeur de biochimie et de biophysique à l'UCSF et l'autre auteur principal de l'étude.
Mais visualiser la protéine n'était qu'une partie de l'effort. Le nouveau papier de l'équipe en Nature Biologie structurale et moléculaire comprend le travail de Campbell, manipulation génétique de Saburo Ito, Doctorat., et l'ingénierie des protéines, purification et expertise d'Anthony Cormier, doctorat Une fois la protéine visualisée, les chercheurs ont validé leur modèle structurel en manipulant génétiquement une intégrine apparentée qui a répondu aux signaux biochimiques exactement comme le modèle de l'équipe l'avait prédit, suggérant que leurs conclusions s'étendent à beaucoup, sinon tout, intégrines.
Avec les pionniers de l'ingénierie des anticorps Jim Marks, MARYLAND, Doctorat., et Jianlong Lou, Doctorat., tous deux au service d'anesthésie de l'UCSF, les auteurs ont déjà développé plusieurs anticorps thérapeutiques prometteurs, en utilisant la nouvelle structure comme modèle. Certaines entreprises travaillent déjà avec ces anticorps pour développer des traitements pour des maladies comme le cancer et la fibrose. Mais pour Nishimura, qui travaille avec les intégrines depuis plus de deux décennies, le modèle détaillé est également personnellement satisfaisant :« C'est comme chercher un vieil archnémésis, et finalement le figer dans son élan."
