Si l'immunothérapie - l'exploitation du système immunitaire du corps - peut détruire les cellules cancéreuses, comme cela a été démontré, pourquoi ne pas essayer de déclencher le système immunitaire du corps pour combattre les bactéries mortelles ?

Cette question conduit Marcos Pires à poursuivre ce qu'il appelle l'immunothérapie bactérienne ou les immunobiotiques - en utilisant les puissants mécanismes du système immunitaire humain pour empêcher l'entrée et la colonisation des agents pathogènes pour vaincre les plus meurtriers, bactéries résistantes aux antibiotiques.

Pires et son équipe de recherche à l'Université Lehigh, où Pires est professeur agrégé au département de chimie, ont précédemment démontré une méthode réussie de marquage de la surface des bactéries Gram-positives avec des épitopes antigéniques - la partie d'une substance étrangère qui est reconnue par le système immunitaire - puis de déclencher le recrutement d'anticorps endogènes.

Cependant, selon Pires, cette méthode était inefficace contre les bactéries Gram-négatives, qui ont une couche de protection supplémentaire autour d'eux. Bactéries à Gram négatif, qui comprennent Pseudomonas aeruginosa , associée à des maladies graves telles que la pneumonie et la septicémie, et les aliments Escherichia coli ( E. coli ) - sont parmi les bactéries les plus difficiles à détruire et les plus mortelles. Ces bactéries évoluent continuellement, rendant les antibiotiques actuels impuissants et le pipeline de nouveaux médicaments antibiotiques s'assèche.

Maintenant, Pires et son équipe ont conçu une stratégie visant à marquer les bactéries Gram-négatives pour la destruction via des conjugués de petites molécules qu'ils ont créés qui abritent spécifiquement les surfaces cellulaires bactériennes et déclenchent une réponse immunitaire. Les chercheurs décrivent leur travail dans un article qui sera publié dans Biologie Chimique Cellulaire appelé :« Immunothérapie synthétique contre les agents pathogènes à Gram négatif ».

Les conjugués de petites molécules qu'ils ont créés ont été assemblés à l'aide de polymyxine B (PMB) - un antibiotique qui se fixe intrinsèquement à la surface des agents pathogènes à Gram négatif - et d'épitopes antigéniques qui recrutent des anticorps trouvés dans le sérum humain.

"Pour cibler ces bactéries, nous nous sommes tournés vers une ancienne classe d'antibiotiques connue sous le nom de colistine, " dit Pires. " La colistine est un antibiotique de dernier recours. Il se trouve qu'il détruit les bactéries en atterrissant à sa surface. Nous avons modifié la colistine avec un agent qui attire les anticorps à la surface des bactéries et construit un composé qui à la fois tue directement les bactéries et induit en même temps une réponse immunitaire."

Leur composé cible les bactéries pathogènes de deux manières distinctes pour générer une avance très prometteuse dans les agents immunothérapeutiques pour les tests avancés. L'équipe a mené des expériences en utilisant un panel de pathogènes à Gram négatif, comprenant E. coli . Ils ont traité les bactéries avec leurs composés dans du vrai sérum humain et observé une diminution significative du nombre de bactéries vivantes.

C'est une indication claire, dit Pirès, que la méthode fonctionne en exploitant avec succès le système immunitaire pour cibler cette dangereuse bactérie pathogène.

"Avec ce coup de poing contre ces bactéries difficiles à tuer, nous pensons qu'il existe un grand potentiel pour les tests in vivo pour les évaluer davantage, " dit Pirès.

La recherche a mis le groupe de Pires en contact avec le collègue de Lehigh, Wonpil Im, la Chaire Présidentielle en Santé et Professeur de Sciences Biologiques et de Bio-ingénierie, en synergie, collaboration interdisciplinaire. Je suis, qui est co-auteur de l'article, utilise la biophysique computationnelle pour apprendre comment les antibiotiques pénètrent les membranes bactériennes et ciblent les bactéries pour la destruction. Son groupe de recherche a développé CHARMM-GUI, un programme de recherche en libre accès qui simule des systèmes biomoléculaires complexes plus simplement et plus précisément qu'auparavant. L'outil devient de plus en plus précieux à mesure que de plus en plus de bactéries développent une résistance aux antibiotiques.

"Au cours de la phase d'optimisation, " dit Pires, "nous nous sommes associés au groupe de recherche Im pour modéliser comment la composition de surface des bactéries peut entraver ou aider à l'activation du système immunitaire."

Dans le journal, les auteurs écrivent :« En conclusion, nous avons conçu et synthétisé une classe unique d'agents immunothérapeutiques qui exploitent l'échafaudage de liaison au lipide A des polymyxines pour décorer la surface des bactéries Gram-négatives avec des haptènes. Nous avons montré que les membres les plus puissants de ce panel déclenchent l'opsonisation de E. coli et P. aeruginosa . Plus important encore, l'agent principal a induit la mort à base de CDC de E. coli . La réintroduction de la queue d'acide gras perturbant la membrane a restauré son activité antimicrobienne inhérente. Finalement, nous avons montré que cet agent peut cibler et marquer la surface des pathogènes à Gram négatif chez un hôte vivant. À l'avenir, nous prévoyons d'étendre nos études in vivo à des animaux complexes pour établir la pertinence de cette classe de molécules pour lutter contre les infections. De plus, nous explorerons comment notre stratégie peut être utilisée pour induire le greffage d'haptènes exogènes sur des surfaces cellulaires bactériennes dans le but de fournir un contrôle plus fin sur les niveaux d'anticorps."