L'extensibilité qui permet aux tissus vivants de se dilater, Contrat, s'étirer, et se plier tout au long d'une vie est le résultat d'une molécule de protéine appelée tropoélastine. Remarquablement, cette molécule peut être étirée jusqu'à huit fois sa longueur et revient toujours à sa taille d'origine.

Maintenant, pour la première fois, les chercheurs ont décodé la structure moléculaire de cette molécule complexe, ainsi que les détails de ce qui peut mal tourner avec sa structure dans diverses maladies d'origine génétique.

La tropoélastine est la molécule précurseur de l'élastine, qui, avec des structures appelées microfibrilles, est la clé de la flexibilité des tissus, y compris la peau, poumons, et les vaisseaux sanguins. Mais la molécule est complexe, constitué de 698 acides aminés en séquence et rempli de régions désordonnées, donc démêler sa structure a été un défi majeur pour la science.

Ce défi a été résolu par une équipe de chercheurs qui a utilisé une combinaison de modélisation moléculaire et d'observation expérimentale pour construire une image atome par atome de la structure de la molécule. Les résultats paraissent cette semaine dans le Actes de l'Académie nationale des sciences dans un article de Markus Buehler, le professeur Jerry McAfee en ingénierie et chef du département de génie civil et environnemental du MIT; Anna Tarakanova Ph.D. '17, un post-doctorant du MIT; et trois autres à l'Université de Sydney et à l'Université de Manchester.

"La structure de la tropoélastine a été insaisissable, " dit Tarakanova. Les méthodes de caractérisation traditionnelles sont insuffisantes pour décoder cette molécule " car elle est très grande, désordonné, et dynamique." Mais la combinaison de la modélisation informatique et des observations expérimentales utilisées par cette équipe "nous a permis de prédire une structure entièrement atomistique de la molécule, " elle dit.

L'étude a montré comment certaines mutations pathogènes différentes dans le gène unique qui contrôle la formation de la tropoélastine modifient la rigidité et les réponses dynamiques de la molécule, qui pourraient finalement aider à la conception de traitements ou de contre-mesures pour ces conditions. D'autres mutations « artificielles » induites par les chercheurs, qui ne correspondent à aucune mutation naturelle connue, peut être utilisé pour mieux comprendre la fonction de la partie spécifique du gène affectée par cette mutation.

"Nous sommes intéressés à sonder une région particulière de la molécule pour comprendre la fonction de cette région, " dit Tarakanova. " En plus de conférer de l'élasticité, la molécule joue un rôle clé dans la signalisation cellulaire et l'adhésion cellulaire, affectant les processus cellulaires qui sont entraînés par des interactions avec des séquences spécifiques au sein de la molécule."

L'étude a également examiné les changements spécifiques de la molécule de tropoélastine causés par des mutations associées à des maladies connues, comme la cutis laxa, dans lequel la peau manque d'élasticité et pend lâchement. "Nous montrons qu'une mutation ponctuelle associée à la maladie provoque des changements dans la molécule qui ont des implications - le mécanisme de la maladie découle en fait des [changements à l'échelle] moléculaire, " elle dit.

"La compréhension de la structure de cette molécule n'est pas seulement importante dans le contexte de la maladie, " dit Buehler, "mais peut aussi nous permettre de traduire les connaissances de ce biomatériau en polymères synthétiques, qui peut être conçu pour répondre à certains besoins d'ingénierie. L'ingénierie de l'équilibre de l'ordre et du désordre dans le contexte des propriétés souhaitées pourrait ouvrir des portes à de nouveaux matériaux de conception."

La méthode qu'ils ont utilisée pour démêler la structure de la molécule de tropoélastine comprenait une technique basée sur la modélisation et la simulation de la dynamique moléculaire. Bien que cette approche ait été utilisée pour étudier des structures moléculaires plus simples, elle dit, "c'est le premier travail où nous avons montré qu'il peut être utilisé pour une molécule très désordonnée de la taille de la tropoélastine, et l'a ensuite validé par rapport aux données expérimentales."

L'approche combine l'observation de « la structure globale de la molécule, considérer le contour général" dans lequel la structure moléculaire doit s'insérer. Ensuite, ils examinent en détail les locaux, structures secondaires au sein de la molécule, qui ont été extraits de grandes quantités de données dans la littérature scientifique provenant de travaux expérimentaux. « La relation de la structure locale et de la structure globale nous donne un point de comparaison avec les expériences » qui valide leurs résultats, elle dit.

Les techniques qu'ils ont utilisées pourraient être appliquées à la compréhension d'autres grands, molécules complexes, Elle ajoute. "Plus généralement, Je pense que cette approche est applicable aux grosses molécules avec un degré élevé de désordre - et selon certaines estimations, la moitié des protéines de votre corps contiennent des régions avec un degré élevé de désordre. Cela peut être un cadre très puissant pour examiner de nombreux types de systèmes [biologiques]. »