L'une des plus grandes aides dans les efforts continus de notre corps pour prévenir les mutations de l'ADN - des mutations qui peuvent conduire au cancer - est en fait plutôt minuscule. électrons, comme il s'avère, peut signaler des protéines qui réparent l'ADN pour réparer les dommages à l'ADN. Plus précisement, le mouvement des électrons à travers l'ADN, voyager entre les protéines de réparation liées à la double hélice, aide nos cellules à rechercher les erreurs qui surviennent régulièrement dans notre ADN.

Connu sous le nom de transport de charge d'ADN, ce processus biochimique a été découvert pour la première fois au début des années 1990 par Jacqueline Barton de Caltech, le professeur de chimie John G. Kirkwood et Arthur A. Noyes, par des expériences de chimie utilisant de l'ADN synthétique. Son groupe de recherche a ensuite trouvé des preuves que cette chimie de transport de charge pourrait être utilisée par les protéines de réparation de l'ADN bactérien. Maintenant, une nouvelle étude montre que le transport de charge de l'ADN est également à l'œuvre dans les versions humaines des protéines de réparation de l'ADN et que les interruptions de ce processus peuvent être liées au cancer.

"Nous avons découvert qu'une mutation d'une protéine de réparation de l'ADN associée au cancer peut perturber le transport des électrons à travers l'ADN, " dit Barton, qui est également le président Norman Davidson Leadership de la Division de chimie et de génie chimique. Elle est co-auteur d'un nouveau Chimie de la nature article sur les travaux publié en ligne le 18 juin. "Les travaux fournissent une stratégie pour réfléchir à la manière de stabiliser éventuellement ces protéines de réparation et de restaurer leur capacité à effectuer une signalisation à longue distance via l'ADN, afin que les protéines de réparation puissent trouver et réparer les mutations de l'ADN avant qu'elles ne conduisent au cancer », dit-elle.

Les chercheurs de Caltech ont commencé à étudier les liens entre le transport de charge de l'ADN et le cancer après que leurs collègues du Norris Comprehensive Cancer Center de l'Université de Californie du Sud (USC) les aient contactés au sujet d'une mutation inhabituelle dans une protéine de réparation de l'ADN appelée MUTYH qui avait été identifiée dans une famille de des patients atteints du cancer. Les chercheurs de l'USC et de Caltech ont uni leurs forces avec des scientifiques de l'Université du Michigan, et finalement appris que la mutation, appelé C306W, affecté une partie de la protéine de réparation de l'ADN qui aide normalement à maintenir un groupe d'atomes de fer et de soufre en place à l'intérieur de la protéine.

Alors que d'autres mutations de la protéine de réparation MUTYH ont déjà été liées au cancer, c'était la première fois que la mutation était associée au groupe fer-soufre dans la protéine. Pourquoi est-ce important ? Ces amas fer-soufre sont au cœur de la façon dont les protéines de réparation effectuent la chimie du transport de charge de l'ADN.

Le transport de charge de l'ADN est utilisé pour réparer l'ADN de la manière suivante :Diverses protéines de réparation de l'ADN se lient à la double hélice à différents endroits. Les électrons sont ensuite envoyés dans l'ADN d'une protéine à une autre, comme si la double hélice agissait comme un fil électrique. Si l'ADN est intact, sans dommage, l'électron traverse et atteint la prochaine protéine de réparation, lui signalant de laisser tomber le brin d'ADN. S'il y a des dommages en cours de route, cependant, l'électron n'atteindra pas la prochaine protéine de réparation de l'ADN. La protéine de réparation reste liée à l'ADN et continue de progresser progressivement vers les dommages. C'est comme un électricien qui trouve une coupure dans la ligne.

"Ces protéines de réparation de l'ADN peuvent glisser le long de l'ADN, recherche de mutations, " dit Phillip Bartels, un chercheur postdoctoral en chimie et l'un des trois principaux auteurs de la nouvelle étude. "Les dommages à l'ADN brisent le" fil, ' empêchant l'électron d'atteindre la protéine suivante."

Les amas fer-soufre dans les protéines de réparation de l'ADN sont la source des électrons. Lorsque les protéines gagnent un électron via ce cluster, leur affinité pour l'ADN diminue et ils tombent de l'ADN. Lorsque les protéines perdent un électron, leur affinité pour l'ADN augmente. Le processus de perte et de gain d'électrons est connu sous le nom de chimie redox.

"Cette chimie redox réversible agit comme un interrupteur marche/arrêt pour contrôler la liaison des protéines à l'ADN, " dit l'étudiante diplômée Elizabeth (Liz) O'Brien, qui a mené une étude connexe montrant que le transport de charge de l'ADN est à l'œuvre dans la réplication de l'ADN.

Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont effectué une série d'expériences électrochimiques qui ont montré que la mutation C306W dans la protéine de réparation MUTYH provoque la dégradation du cluster fer-soufre lorsqu'il est exposé à l'oxygène. Une fois dégradé, la protéine de réparation MUTYH ne peut pas faire son travail.

À l'avenir, ce type de recherche pourrait conduire à des diagnostics utiles pour les patients atteints de cancer ou même à une médecine personnalisée. "C'est la partie visible de l'iceberg, " dit Bartels. " Il peut y avoir d'autres mutations chez les patients cancéreux en plus de C306W qui perturbent de la même manière ce processus de transport de charge. "