Chercher de nouvelles drogues, c'est comme pêcher dans le noir :la perspective d'attraper quelque chose est très incertaine, et il faut de la patience, compétences et – bien sûr – de l'argent. Des chercheurs de l'ETH dirigés par Dario Neri ont développé une nouvelle méthode de dépistage qui accélère la recherche de médicaments, le rendant moins cher et plus efficace, comme ils l'ont rapporté dans le journal Chimie de la nature .

Au centre de la méthode se trouve une nouvelle bibliothèque chimique codée par l'ADN (DECL) qui contient 35 millions de candidats médicaments différents. De telles collections ne sont pas nouvelles, mais la structure et la portée des substances contenues dans celui-ci sont quelque chose de spécial.

Structure de base stable, pièces jointes variées

Chacun des candidats-médicaments contenus dans la collection est constitué d'une structure de base stable en forme d'anneau empruntée aux travaux de Manfred Mutter de l'Université de Lausanne. Les chimistes ont ensuite attaché trois petites molécules différentes d'un côté de chaque anneau. "Ensemble, ils forment une sorte d'hameçon très spécifique qui peut se lier à une protéine si sa forme correspond parfaitement à la structure de la protéine, " dit Jörg Scheuermann, qui termine actuellement sa thèse d'habilitation sur les bibliothèques chimiques codées par l'ADN dans le groupe de Dario Neri. Les chercheurs ont utilisé des centaines de ces molécules, en les combinant de diverses manières pour créer une bibliothèque de 35 millions d'"hameçons" différents.

Les chercheurs ont codé le plan des trois molécules dans trois courtes séquences d'ADN, dans lequel l'ADN était chimiquement lié à l'inverse de la structure de base. Ce morceau de matériel génétique artificiel fonctionne comme un code-barres, que les scientifiques peuvent utiliser pour identifier chaque hameçon individuellement.

Trente-cinq millions d'hameçons testés à la fois

Avec leur collection de produits chimiques, les chercheurs pouvaient alors commencer à pêcher :pour savoir si une protéine cible serait capturée sur l'un des « hameçons, " les chercheurs ont placé la collection de tous les 35 millions de composés dans un récipient de réaction contenant la protéine sur un support. Après un certain laps de temps, les chercheurs ont lavé la collection de produits chimiques. Tous les candidats médicaments qui ne se sont pas liés à la protéine ont ainsi été éliminés; ceux qui "collaient" à la protéine sont restés dans l'échantillon, et pourraient ensuite être identifiés grâce à leurs codes-barres ADN. De cette façon, les chercheurs ont pu tester très rapidement l'ensemble de la collection pour des correspondances potentielles en une seule fois.

Les chercheurs de l'ETH dirigés par Dario Neri et Jörg Scheuermann travaillent déjà sur les DECL depuis des années. Les fondements du principe du codage de l'ADN ont été posés pour la première fois par les chercheurs de Scripps Richard Lerner et le lauréat du prix Nobel Sidney Brenner au début des années 1990, mais l'idée n'a pas été convertie en pratique pendant une décennie. Le professeur de l'ETH Neri et son collègue David Liu de l'Université Harvard ont repris l'idée au début des années 2000. Sept ans plus tard, les chercheurs ont présenté la première collection de produits chimiques codés par ADN contenant plus d'un million de candidats (tel que rapporté par ETH Life).

Plus proche de l'interaction antigène-anticorps

La technologie DECL s'est imposée dans l'industrie pharmaceutique ces dernières années, notamment parce qu'il est peu coûteux et très efficace. « La conception de notre DECL est basée sur le fait que nous voulions générer une nouvelle forme de molécule qui serait fonctionnellement équivalente à un anticorps réduit à sa taille minimale, et donc accessible par synthèse chimique, " dit Scheuermann. " En utilisant des molécules qui possèdent trois ou plusieurs crochets chimiques, nous nous rapprochons des interactions antigène-anticorps."

Une approche thérapeutique potentielle pourrait consister à lier une cytotoxine à un liant protéique spécifique (sous forme de conjugué médicamenteux à petites molécules ou SMDC). Cela utiliserait ensuite la protéine pour reconnaître une cellule étrangère ou tumorale, s'y attacher et libérer la toxine en forte concentration locale, ce qui entraînerait la mort de la cellule tumorale. Précédemment, cette stratégie a été mise en œuvre avec des anticorps sous forme de conjugués anticorps-médicament (ADC). "Toutefois, comme les anticorps sont relativement gros, ils n'étaient pas capables de bien pénétrer le tissu tumoral; les petites molécules devraient être capables de mieux accomplir cela, " explique Scheuermann. Les chercheurs ont récemment pu tester cette recherche sur les nouveaux types de DECLS et le nouveau concept de traitement dans le cadre du projet SNF Sinergia " Médicaments du futur ".