Les scientifiques d'Heptares Therapeutics ont publié la première structure cristalline aux rayons X à haute résolution du récepteur C5a du complément (un récepteur couplé à la protéine G, GPCR) liant un antagoniste allostérique de petite molécule.
Les résultats, Publié dans La nature aujourd'hui, révéler l'emplacement d'un nouveau site de liaison allostérique à l'extérieur du faisceau hélicoïdal transmembranaire et fournir des informations sur les mécanismes par lesquels les petites molécules interagissent avec et modulent le récepteur. Cette recherche souligne en outre l'importance et la valeur potentielles des méthodes basées sur la structure pour permettre la conception de petites molécules sélectives et optimisées ciblant les GPCR pour traiter une gamme de maladies.
Le récepteur C5a (récepteur chimiotactique de l'anaphylatoxine C5a 1, également connu sous le nom de CD88) joue un rôle clé dans la réponse immunitaire innée. Il fait partie du système du complément, un élément crucial de la réponse de l'hôte à l'infection et aux lésions tissulaires. L'activation de la cascade du complément génère des anaphylatoxines, dont la glycoprotéine C5a, qui exerce un effet pro-inflammatoire via le récepteur C5a.
Les inhibiteurs du système du complément présentent un intérêt en tant que médicaments potentiels pour le traitement de maladies telles que la septicémie, polyarthrite rhumatoïde (PR), Maladie de Crohn et lésions d'ischémie-reperfusion. Plus récemment, un rôle du C5a dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer a été identifié. Le C5a joue également un rôle dans le cancer par des actions sur les cellules tumorales, l'angiogenèse et la régulation des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral. Des antagonistes peptidiques basés sur le ligand C5a ont été évalués dans des essais cliniques dans le psoriasis et la PR, cependant, ces peptides présentaient des problèmes d'activité hors cible, coûts de production, immunogénicité potentielle et faible biodisponibilité orale.
Fiona Marshall, directeur scientifique de Heptares et Sosei, mentionné, « Notre capacité à déterminer les structures des GPCR en haute définition aux côtés de nos autres technologies et expertises de conception de médicaments basées sur la structure offre une opportunité unique de s'attaquer à des cibles de grande valeur mais difficiles. Avec le récepteur C5a, ces capacités et les informations qu'elles génèrent offrent des opportunités de concevoir des thérapies nouvelles et sélectives pour répondre à des besoins médicaux évidents. »
