Alors que les bactéries dangereuses deviennent de plus en plus averties pour échapper aux antibiotiques, les chercheurs cherchent de nouvelles façons de contre-attaquer. Plutôt que de concevoir de nouveaux médicaments à partir de zéro, certains scientifiques cherchent des moyens de bloquer les manœuvres d'évitement des microbes. Si la résistance peut être arrêtée, les médicaments actuels doivent rester efficaces.

Ce concept est démontré dans une nouvelle étude de la Washington University School of Medicine à St. Louis. Les chercheurs ont découvert des composés qui bloquent la résistance à une classe majeure d'antibiotiques appelés tétracyclines. S'il est développé en un médicament, un tel composé pourrait être donné en combinaison avec une tétracycline, si l'infection devient résistante à la tétracycline seule. Ces types de composés n'ont pas d'effet antimicrobien direct - s'ils sont administrés seuls, ils ne tueraient pas les bactéries. Au lieu, ils réduisent la capacité de la bactérie à survivre à un traitement avec des antibiotiques spécifiques.

La recherche, réalisée sur des bactéries cultivées en laboratoire, est publié le 8 mai dans la revue Nature Chimie Biologie .

"Ces composés inhibent la capacité des bactéries résistantes à la tétracycline à détruire la tétracycline, " a déclaré le co-auteur principal Gautam Dantas, professeur agrégé de pathologie et d'immunologie. « Nous détruisons la machinerie de résistance des bactéries capables de détruire la tétracycline. Si ces insectes ne peuvent plus mâcher cet antibiotique, ils sont resensibilisés aux effets de la drogue."

Les tétracyclines sont prescrites pour une grande variété d'infections bactériennes, y compris la pneumonie et d'autres infections des voies respiratoires; acné et autres infections cutanées; infections des systèmes génital et urinaire; et l'infection bactérienne qui provoque des ulcères d'estomac. Ils sont également largement utilisés dans les grandes exploitations agricoles, y compris les industries laitière et halieutique.

Malgré l'utilisation généralisée des tétracyclines, les infections bactériennes n'ont pas encore démontré de résistance agressive à ces médicaments via des mécanismes de destruction. Certaines bactéries sont résistantes aux tétracyclines par d'autres moyens, comme pomper le médicament hors de la cellule ou empêcher le médicament d'atteindre sa cible, mais ces stratégies ne sont pas aussi efficaces que de détruire entièrement le médicament. Dantas a déclaré que les conditions sont favorables à l'accélération de ce type de résistance destructrice.

Les chercheurs ont découvert ces composés inhibiteurs de résistance en menant d'abord des enquêtes génétiques sur des bactéries vivant dans les sols de différentes parties du pays; ils étaient intéressés à comprendre l'étendue de la résistance aux antibiotiques présente chez les bactéries vivant dans l'environnement. En utilisant une technique génomique que le laboratoire de Dantas a contribué à développer, les chercheurs avaient auparavant isolé de petits fragments d'ADN bactérien des sols et criblé ces morceaux pour les gènes qui peuvent conférer une résistance aux antibiotiques chez les bactéries infectieuses. Ces études ont démontré que les bactéries du sol regorgent de gènes qui, s'ils étaient transférés dans des bactéries pathogènes, permettraient à ces bactéries de survivre à un traitement avec de nombreux antibiotiques courants.

D'après Dantas, un ensemble de gènes s'est démarqué car les chercheurs n'ont pu trouver ces séquences répertoriées dans aucune base de données génomique, et ces nouveaux gènes ont permis aux bactéries de décomposer les antibiotiques tétracyclines, un problème qui ne s'est pas encore produit chez les nombreux patients traités par les tétracyclines.

Bien que les gènes ne soient pas encore largement présents dans les bactéries causant des infections, Dantas et son équipe ont déterminé que les gènes présentaient un risque élevé de propagation en raison de l'utilisation généralisée des tétracyclines et du fait que même une utilisation appropriée d'antibiotiques favorise la survie des bactéries résistantes. En outre, certains des gènes de résistance nouvellement découverts étaient situés à proximité de sections du génome bactérien connues pour être capables de sauter entre des bactéries même éloignées. Les gènes de résistance permettent aux bactéries de fabriquer des protéines que les chercheurs ont baptisées tétracycline destructases en raison de leur capacité à briser la tétracycline.

Dantas a formé des partenariats avec les co-auteurs principaux Timothy A. Wencewicz, professeur assistant de chimie, et Niraj H. Tolia, Doctorat, professeur agrégé de microbiologie moléculaire, pour déterminer comment ces destructases fonctionnent et développer des inhibiteurs qui interfèrent avec leur capacité à briser la tétracycline. Dantas a souligné l'importance des collaborations interdisciplinaires pour s'attaquer au problème complexe de la résistance aux antibiotiques. Dans ce cas, les chercheurs conjuguent expertise en génétique, chimie, microbiologie structurale et analyse des mégadonnées pour concevoir des inhibiteurs des tétracyclines destructases.

Les bactéries porteuses de tétracycline destructases ne sont pas encore au niveau de danger posé par les superbactéries telles que les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE), mais leurs stratégies de résistance fonctionnent de manière similaire en termes de capacité à détruire un antibiotique. L'année dernière, une infection à CRE résistante à tous les antibiotiques disponibles a entraîné la mort d'une femme du Nevada ayant récemment été hospitalisée en dehors des États-Unis.

Le ciblage de la résistance a eu du succès dans certaines infections bactériennes qui sont devenues résistantes à une autre classe importante de médicaments appelés bêta-lactamines, qui comprend la pénicilline. Les inhibiteurs de la tétracycline destructase auraient une fonction similaire à celle des inhibiteurs de la bêta-lactamase. Ces inhibiteurs ont souvent été développés en même temps que leurs bêta-lactamines associées et ont aidé certains bêta-lactamines à retrouver leur efficacité.

Soulignant l'opportunité de la recherche, Dantas a déclaré qu'il existe des preuves que ces gènes de résistance à la tétracycline destructase commencent à augmenter la menace pour les patients atteints d'infections bactériennes.

« Depuis que nous avons commencé ce travail il y a trois ans, une tétracycline destructase s'est maintenant avérée être présente dans quatre des six agents pathogènes les plus mortels, tel que défini par les Centers for Disease Control and Prevention, " a déclaré Dantas. " C'est notre motivation pour travailler à la recherche d'inhibiteurs de la tétracycline destructase. "