Les résultats sont détaillés dans la revue Nature .

"Les gens commencent à réaliser que les antibiotiques que nous prenons tous, qui combattent les infections et, dans certains cas, nous sauvent la vie, ont également des effets délétères sur nous", a déclaré Paul, professeur de chimie à Urbana-Champaign à l'Université de l'Illinois. Hergenrother, qui a dirigé l'étude avec l'ancienne doctorante Kristen Muñoz.

"Ils tuent nos bonnes bactéries en traitant l'infection. Nous voulions commencer à réfléchir à la prochaine génération d'antibiotiques qui pourraient être développés pour tuer les bactéries pathogènes et non les bactéries bénéfiques."

De nombreuses études ont montré que les perturbations du microbiome intestinal liées aux antibiotiques augmentent la vulnérabilité à d'autres infections et sont associées à des problèmes gastro-intestinaux, rénaux, hépatiques et autres.

"La plupart des antibiotiques cliniquement approuvés tuent uniquement les bactéries Gram-positives ou tuent à la fois les bactéries Gram-positives et Gram-négatives", a déclaré Muñoz.

Les bactéries Gram-positives et Gram-négatives diffèrent par la composition de leurs parois cellulaires. Les bactéries Gram-négatives ont une double couche de protection, ce qui les rend plus difficiles à tuer, a déclaré Muñoz.

Les quelques médicaments disponibles pour lutter contre les infections à Gram négatif tuent également d’autres bactéries à Gram négatif potentiellement bénéfiques. Par exemple, la colistine, l'un des rares antibiotiques à Gram négatif approuvés pour une utilisation clinique, peut provoquer une diarrhée et une colite pseudomembraneuse associées à C. difficile, une complication potentiellement mortelle. Le médicament a également des effets toxiques sur le foie et les reins, et "c'est pourquoi la colistine n'est généralement utilisée que comme antibiotique de dernier recours", ont écrit les chercheurs.

Pour résoudre les nombreux problèmes associés au ciblage sans discernement des bactéries Gram-négatives, l’équipe s’est concentrée sur une suite de médicaments développés par la société pharmaceutique AstraZeneca. Ces médicaments inhibent le système Lol, un système de transport des lipoprotéines exclusif aux bactéries à Gram négatif et génétiquement différent des microbes pathogènes et bénéfiques.

Ces médicaments n’étaient pas efficaces contre les infections à Gram négatif à moins que les chercheurs ne sapent d’abord les défenses bactériennes clés en laboratoire. Mais comme ces antibiotiques semblaient faire la distinction entre les bactéries à Gram négatif bénéfiques et pathogènes dans les expériences de culture cellulaire, ils étaient des candidats prometteurs pour une exploration plus approfondie, a déclaré Hergenrother.

Dans une série d'expériences, Muñoz a conçu des variations structurelles des inhibiteurs de Lol et a évalué leur potentiel à combattre les bactéries Gram-négatives et Gram-positives en culture cellulaire.

L'un des nouveaux composés, la lolamicine, ciblait sélectivement certaines "souches de laboratoire d'agents pathogènes à Gram négatif, notamment Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Enterobacter cloacae", ont découvert les chercheurs. La lolamicine n’a eu aucun effet détectable sur les bactéries à Gram positif en culture cellulaire. À des doses plus élevées, la lolamicine a tué jusqu'à 90 % des isolats cliniques d'E. coli, K. pneumoniae et E. cloacae multirésistants.

Lorsqu'elle est administrée par voie orale à des souris atteintes de septicémie ou de pneumonie résistante aux médicaments, la lolamicine a sauvé 100 % des souris atteintes de septicémie et 70 % des souris atteintes de pneumonie, a rapporté l'équipe.

Des travaux approfondis ont été réalisés pour déterminer l'effet de la lolamicine sur le microbiome intestinal.

"Le microbiome de la souris est un bon outil pour modéliser les infections humaines, car les microbiomes intestinaux de l'homme et de la souris sont très similaires", a déclaré Muñoz. "Des études ont montré que les antibiotiques qui provoquent une dysbiose intestinale chez la souris ont un effet similaire chez l'homme."

Le traitement avec les antibiotiques standards amoxicilline et clindamycine a provoqué des changements spectaculaires dans la structure globale des populations bactériennes dans l'intestin de la souris, diminuant l'abondance de plusieurs groupes microbiens bénéfiques, a découvert l'équipe.

"En revanche, la lolamicine n'a provoqué aucun changement radical dans la composition taxonomique au cours du traitement de trois jours ou des 28 jours de récupération suivants", ont écrit les chercheurs.

De nombreuses années de recherche supplémentaires sont nécessaires pour étendre les résultats, a déclaré Hergenrother. La lolamicine, ou d'autres composés similaires, doit être testée contre davantage de souches bactériennes et des études toxicologiques détaillées doivent être menées. Tout nouveau antibiotique doit également être évalué pour déterminer la rapidité avec laquelle il induit une résistance aux médicaments, un problème qui survient tôt ou tard chez les bactéries traitées avec des antibiotiques.

L'étude est une preuve de concept selon laquelle des antibiotiques qui tuent un microbe pathogène tout en épargnant les bactéries bénéfiques dans l'intestin peuvent être développés pour les infections à Gram négatif, certaines des infections les plus difficiles à traiter, a déclaré Hergenrother.