Stavroula Hatzios écoute les dialogues entre bactéries infectieuses et cellules hôtes. Formé en chimie au MIT et à Berkeley, elle a rejoint West Campus en janvier 2017 en tant que membre du corps professoral du Microbial Sciences Institute et du Department of Molecular, Cellulaire, et biologie du développement. Hatzios s'est intéressé aux maladies infectieuses en tant qu'étudiant diplômé et a décidé de se concentrer sur la microbiologie en tant que postdoctorant à Harvard. Aujourd'hui, son laboratoire utilise des outils chimiques pour étudier à quel point les microbes dangereux, dont celui qui cause le choléra, interagir avec l'hôte. Ce qu'elle apprend pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies pour lutter contre l'infection.
Qu'entendez-vous par interactions hôte-microbe ?
Il existe de nombreuses couches de communication entre les cellules microbiennes et hôtes chez un animal infecté. Je l'appelle un dialogue. Les microbes peuvent utiliser des protéines et de petites molécules pour communiquer entre eux car ils forment de grandes communautés, et pareillement, les cellules hôtes peuvent sécréter des molécules qui leur permettent de communiquer entre elles. Et parfois, cette diaphonie peut également faciliter la communication entre les cellules hôtes et les cellules microbiennes.
Quels types de dialogues entendez-vous ?
Nous étudions la bactérie du choléra, Vibrio cholerae. Disons que vous êtes en Haïti suite au tremblement de terre de 2010, en cas de rupture d'approvisionnement en eau, et vous ingérez de l'eau contenant des bactéries du choléra. Les bactéries peuvent finir par coloniser votre intestin grêle, et une fois qu'ils sont là, ils peuvent produire un certain nombre de protéines différentes qui peuvent avoir un impact sur la façon dont l'hôte réagit à l'infection et sur la survie des bactéries. L'une de ces protéines est la toxine cholérique, l'un des principaux médiateurs de la diarrhée qui se développe chez les hôtes infectés. Cela conduit à une déshydratation massive, et la perte de liquide peut tuer assez rapidement. Mais les bactéries produisent également d'autres protéines qui peuvent être importantes pour leurs interactions avec l'hôte, ou leur survie.
Pour interroger ce dialogue entre l'hôte et les microbes, nous avons appliqué une technique appelée profilage des protéines basé sur l'activité. Cette approche utilise des sondes à petites molécules qui peuvent se lier à des protéines spécifiques en fonction de leur activité biochimique. Nous avons pu identifier un tas de différentes protéines sécrétées par les bactéries et l'hôte avec des activités biochimiques définies dans des modèles animaux de choléra et dans les selles cholériques humaines.
De combien de protéines parle-t-on ?
Dans ce cas, nous en avons identifié plus de 200. Pour beaucoup d'entre eux, nous ne savons pas ce qu'ils font. La première étape consiste à identifier ces protéines qui sont actives dans l'infection. La deuxième étape consiste à déterminer ce qu'ils font. Et la troisième étape consiste à les utiliser comme outils - soit pour inhiber le développement de la maladie en inhibant leur activité biochimique, ou les utiliser comme marqueurs diagnostiques, ou des biomarqueurs, pour la maladie.
Pendant mon post-doctorat, nous avons identifié ces quatre protéases bactériennes, qui sont des enzymes qui peuvent hacher d'autres protéines. Ceux-ci sont produits par la bactérie du choléra dans l'intestin - ils ont été systématiquement identifiés dans chacune de nos analyses de lapins infectés. Nous avons pu les connecter à une protéine hôte qui est sécrétée par les cellules intestinales du lapin et se lie à la surface cellulaire du pathogène du choléra. Nous avons découvert que ces quatre enzymes sécrétées par des agents pathogènes inhibent la liaison de cette protéine à la surface bactérienne.
La découverte que cette interaction se produit chez un animal infecté – et que l'agent pathogène du choléra peut produire des protéases pour inhiber cette interaction – est vraiment intéressante. Nous pensons que cette interaction peut s'étendre à d'autres microbes intestinaux, également. Plusieurs autres groupes établis étudient maintenant cette possibilité, et j'ai hâte de voir ce qu'ils découvrent. Cette interaction régule-t-elle en quelque sorte la composition des communautés microbiennes dans l'intestin ? Régule-t-il la façon dont les agents pathogènes intestinaux interagissent avec l'hôte ? Cela aide-t-il à éliminer l'infection, ou les bactéries l'utilisent-elles pour coller aux cellules hôtes d'une manière ou d'une autre ?
C'est comme analyser la guerre.
Il est! L'une des protéases que nous avons identifiées dans ce travail avec le choléra semble n'être active que chez un animal infecté. Ce qui est intéressant, c'est que vous pouvez imaginer des moyens d'exploiter l'activité de cette enzyme à votre propre avantage. Nous espérons y parvenir notamment en générant des sondes de type cheval de Troie, des protéines conçues pour imiter les substrats de protéases naturelles, mais qui transportent une cargaison cachée. L'idée est que vous puissiez introduire ces sondes sur le site d'une infection, et ils ne seraient activés que lorsqu'une protéase spécifique sécrétée par un agent pathogène est présente et active. Cela permettrait la libération contrôlée spatialement et temporellement de, Disons, agents de détection, ou des agents bactéricides.
Où vont vos recherches ensuite?
Nous pensons que les espèces réactives de l'oxygène - ou les oxydants à petites molécules qui sont produits lors des infections - peuvent aider à servir de moyen de communication entre les cellules hôtes et les microbes voisins. Historiquement, ces oxydants sont considérés comme cytotoxiques (toxiques pour les cellules). Mais au cours des deux dernières décennies, il y a eu beaucoup de beaux travaux montrant que de faibles niveaux de ces oxydants sont produits par les cellules hôtes qui interviennent dans des aspects plus larges du développement, comme la différenciation, cicatrisation des plaies, motilité. Nous nous intéressons à leur influence sur la signalisation dans les cellules microbiennes, ou dans des cellules hôtes, une fois qu'ils sont générés à la suite d'un contact microbien avec l'hôte.
Ce travail de diaphonie oxydative que nous effectuons utilise Helicobacter pylori, un agent pathogène gastrique qui cause le cancer de l'estomac. Je suis ravi de collaborer, espérons-le, avec notre nouveau collègue ici, Jun Liu. Son laboratoire s'intéresse également à Helicobacter, et ils ont fait un travail fascinant sur les flagelles de cette bactérie en utilisant une technique appelée tomographie cryoélectronique.
