Les infections bactériennes multirésistantes qui ne peuvent être traitées par aucun antibiotique connu constituent une menace mondiale sérieuse. Publication dans la revue Angewandte Chemie International Edition , une équipe de recherche chinoise a introduit une méthode de développement de nouveaux antibiotiques pour lutter contre les agents pathogènes résistants. Les médicaments sont basés sur des éléments constitutifs de protéines avec des chaînes lipidiques fluorées.
Les antibiotiques sont souvent prescrits trop facilement. Dans de nombreux pays, ils sont distribués sans ordonnance et administrés dans les élevages industriels :à titre prophylactique pour prévenir les infections et améliorer les performances. En conséquence, la résistance augmente, de plus en plus contre les antibiotiques de réserve également. Le développement d'alternatives innovantes est essentiel.
Il est possible de tirer certaines leçons des microbes eux-mêmes. Les lipoprotéines, petites molécules protéiques dotées de chaînes d’acides gras, sont largement utilisées par les bactéries dans leur lutte contre leurs concurrents microbiens. Un certain nombre de lipoprotéines ont déjà été approuvées pour une utilisation comme médicaments.
Les facteurs communs parmi les lipoprotéines actives comprennent une charge positive et une structure amphiphile, ce qui signifie qu’elles possèdent des segments qui repoussent les graisses et d’autres qui repoussent l’eau. Cela leur permet de se lier aux membranes bactériennes et de les percer vers l'intérieur.
L’équipe dirigée par Yiyun Cheng de l’Université normale de Chine orientale à Shanghai vise à amplifier cet effet en remplaçant les atomes d’hydrogène de la chaîne lipidique par des atomes de fluor. Ceux-ci rendent la chaîne lipidique à la fois hydrofuge (hydrophobe) et lipophobe (lipophobe). Leur énergie de surface particulièrement faible renforce leur liaison aux membranes cellulaires tandis que leur lipophobie perturbe la cohésion de la membrane.
L’équipe a synthétisé un spectre (bibliothèque de substances) de lipopeptides fluorés à partir d’hydrocarbures fluorés et de chaînes peptidiques. Pour relier les deux morceaux, ils ont utilisé l'acide aminé cystéine, qui les lie ensemble via un pont disulfure.
Les chercheurs ont examiné les molécules en testant leur activité contre le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), une souche bactérienne répandue et très dangereuse, résistante à presque tous les antibiotiques. Le composé le plus efficace qu’ils ont trouvé était le « R6F », un lipopeptide fluoré composé de six unités arginine et d’une chaîne lipidique composée de huit atomes de carbone et 13 atomes de fluor. Pour augmenter la biocompatibilité, le R6F a été enfermé dans des nanoparticules de phospholipides.
Dans des modèles murins, les nanoparticules R6F se sont révélées très efficaces contre la septicémie et les infections chroniques des plaies par le SARM. Aucun effet secondaire toxique n'a été observé.
Les nanoparticules semblent attaquer les bactéries de plusieurs manières :elles inhibent la synthèse de composants importants de la paroi cellulaire, favorisant ainsi l'effondrement des parois; ils percent également la membrane cellulaire et la déstabilisent; perturber la chaîne respiratoire et le métabolisme; et augmenter le stress oxydatif tout en perturbant simultanément le système de défense antioxydant des bactéries.
En combinaison, ces effets tuent les bactéries, d'autres bactéries ainsi que le SARM. Aucune résistance ne semble se développer.
Ces connaissances fournissent des points de départ pour le développement de médicaments à base de peptides fluorés hautement efficaces pour traiter les bactéries multirésistantes.
Plus d'informations : Jingjing Hu et al, Un amphiphile peptidique fluoré doté d'une activité antimicrobienne puissante pour le traitement de la septicémie induite par le SARM et de l'infection chronique des plaies, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI :10.1002/anie.202403140
Informations sur le journal : Angewandte Chemie International Edition
Fourni par Wiley
