Des nanoingénieurs de l'Université de Californie à San Diego ont mis au point un nouveau moyen potentiellement plus efficace d'introduire de l'ARN messager (ARNm) dans les cellules. Leur approche consiste à emballer l'ARNm à l'intérieur de nanoparticules qui imitent le virus de la grippe, un véhicule naturellement efficace pour délivrer du matériel génétique tel que l'ARN à l'intérieur des cellules.

Les nouvelles nanoparticules de livraison d'ARNm sont décrites dans un article publié récemment dans la revue Angewandte Chemie International Edition .

Les travaux portent sur un défi majeur dans le domaine de l'administration de médicaments :introduire de grandes molécules de médicaments biologiques en toute sécurité dans les cellules et les protéger des organites appelés endosomes. Ces minuscules bulles remplies d'acide à l'intérieur de la cellule servent de barrières qui piègent et digèrent les grosses molécules qui tentent d'entrer. Pour que les thérapies biologiques fassent leur travail une fois à l'intérieur de la cellule, elles ont besoin d'un moyen d'échapper aux endosomes.

"Les méthodes actuelles de délivrance d'ARNm n'ont pas de mécanismes d'échappement endosomaux très efficaces, de sorte que la quantité d'ARNm qui est réellement libérée dans les cellules et montre un effet est très faible. La majorité d'entre eux sont gaspillés lorsqu'ils sont administrés", a déclaré l'auteur principal Liangfang Zhang, professeur de nano-ingénierie à la UC San Diego Jacobs School of Engineering.

La réalisation d'une évasion endosomale efficace changerait la donne pour les vaccins et les thérapies à ARNm, a expliqué Zhang. "Si vous pouvez obtenir plus d'ARNm dans les cellules, cela signifie que vous pouvez prendre une dose beaucoup plus faible d'un vaccin à ARNm, ce qui pourrait réduire les effets secondaires tout en obtenant la même efficacité." Cela pourrait également améliorer l'apport de petits ARN interférents (ARNsi) dans les cellules, qui sont utilisés dans certaines formes de thérapie génique.

Dans la nature, les virus réussissent très bien à s'échapper de l'endosome. Le virus de la grippe A, par exemple, a une protéine spéciale à sa surface appelée hémagglutinine, qui, lorsqu'elle est activée par l'acide à l'intérieur de l'endosome, déclenche la fusion du virus avec la membrane endosomale. Cela ouvre l'endosome, permettant au virus de libérer son matériel génétique dans la cellule hôte sans être détruit.

Zhang et son équipe ont développé des nanoparticules de livraison d'ARNm qui imitent la capacité du virus de la grippe à le faire. Pour fabriquer les nanoparticules, les chercheurs ont modifié génétiquement des cellules en laboratoire pour exprimer la protéine hémagglutinine sur leurs membranes cellulaires. Ils ont ensuite séparé les membranes des cellules, les ont cassées en petits morceaux et les ont enduites sur des nanoparticules fabriquées à partir d'un polymère biodégradable qui a été préemballé avec des molécules d'ARNm à l'intérieur.

Le produit fini est une nanoparticule semblable au virus de la grippe qui peut pénétrer dans une cellule, sortir de l'endosome et libérer sa charge utile d'ARNm pour faire son travail :demander à la cellule de produire des protéines.

Les chercheurs ont testé les nanoparticules sur des souris. Les nanoparticules étaient remplies d'ARNm codant pour une protéine bioluminescente appelée Cypridina luciférase. Ils ont été administrés à la fois par le nez - les souris ont inhalé des gouttelettes d'une solution contenant des nanoparticules appliquées au niveau des narines - et par injection intraveineuse. Les chercheurs ont imagé le nez et analysé le sang des souris et ont trouvé une quantité importante de signal de bioluminescence. C'était la preuve que les nanoparticules de type virus de la grippe délivraient efficacement leurs charges utiles d'ARNm dans les cellules in vivo.

Les chercheurs testent actuellement leur système pour l'administration de charges utiles d'ARNm et d'ARNsi thérapeutiques. + Explorer plus loin

Les chercheurs surveillent l'ARNm pour aider à chronométrer sa grande évasion vers la perfection