Les personnes atteintes de diabète de type 1 doivent suivre attentivement les régimes d'insuline prescrits chaque jour, en recevant des injections de l'hormone via une seringue, une pompe à insuline ou un autre appareil. Et sans traitements viables à long terme, ce traitement est une peine à vie.

Les îlots pancréatiques contrôlent la production d'insuline lorsque la glycémie change, et dans le diabète de type 1, le système immunitaire du corps attaque et détruit ces cellules productrices d'insuline. La transplantation d'îlots est apparue au cours des dernières décennies comme un traitement potentiel du diabète de type 1. Avec des îlots sains transplantés, les patients diabétiques de type 1 n'ont peut-être plus besoin d'injections d'insuline, mais les efforts de transplantation ont connu des revers car le système immunitaire continue de rejeter de nouveaux îlots. Les médicaments immunosuppresseurs actuels offrent une protection inadéquate aux cellules et tissus transplantés et sont en proie à des effets secondaires indésirables.

Maintenant, une équipe de chercheurs de l'Université Northwestern a découvert une technique pour aider à rendre l'immunomodulation plus efficace. La méthode utilise des nanoporteurs pour reconcevoir la rapamycine immunosuppressive couramment utilisée. À l'aide de ces nanoporteurs chargés de rapamycine, les chercheurs ont généré une nouvelle forme d'immunosuppression capable de cibler des cellules spécifiques liées à la greffe sans supprimer les réponses immunitaires plus larges.

L'article a été publié aujourd'hui dans la revue Nature Nanotechnology . L'équipe Northwestern est dirigée par Evan Scott, professeur Kay Davis et professeur agrégé de génie biomédical à la McCormick School of Engineering de Northwestern et de microbiologie-immunologie à la Northwestern University Feinberg School of Medicine, et Guillermo Ameer, professeur Daniel Hale Williams de génie biomédical à McCormick et Chirurgie à Feinberg. Ameer est également directeur du Center for Advanced Regenerative Engineering (CARE).

Spécifier l'attaque du corps

Ameer a travaillé sur l'amélioration des résultats de la transplantation d'îlots en fournissant aux îlots un environnement d'ingénierie, en utilisant des biomatériaux pour optimiser leur survie et leur fonction. Cependant, les problèmes associés à l'immunosuppression systémique traditionnelle restent un obstacle à la prise en charge clinique des patients et doivent également être résolus pour avoir un impact réel sur leurs soins, a déclaré Ameer.

"Ce fut l'occasion de s'associer à Evan Scott, un leader de l'immuno-ingénierie, et de s'engager dans une collaboration de recherche sur la convergence qui a été bien exécutée avec une grande attention aux détails par Jacqueline Burke, une chercheuse diplômée de la National Science Foundation", a déclaré Ameer.

La rapamycine est bien étudiée et couramment utilisée pour supprimer les réponses immunitaires lors d'autres types de traitement et de greffes, remarquable pour son large éventail d'effets sur de nombreux types de cellules dans tout le corps. Généralement administrée par voie orale, la posologie de la rapamycine doit être soigneusement surveillée pour éviter les effets toxiques. Pourtant, à des doses plus faibles, il a une faible efficacité dans des cas tels que la transplantation d'îlots.

Scott, également membre de CARE, a déclaré qu'il souhaitait voir comment le médicament pourrait être amélioré en le mettant dans une nanoparticule et en "contrôlant où il va dans le corps".

"Pour éviter les larges effets de la rapamycine pendant le traitement, le médicament est généralement administré à de faibles doses et via des voies d'administration spécifiques, principalement par voie orale", a déclaré Scott. "Mais dans le cas d'une greffe, vous devez donner suffisamment de rapamycine pour supprimer systématiquement les cellules T, ce qui peut avoir des effets secondaires importants comme la perte de cheveux, des plaies dans la bouche et un système immunitaire globalement affaibli."

Following a transplant, immune cells, called T cells, will reject newly introduced foreign cells and tissues. Immunosuppressants are used to inhibit this effect but can also impact the body's ability to fight other infections by shutting down T cells across the body. But the team formulated the nanocarrier and drug mixture to have a more specific effect. Instead of directly modulating T cells—the most common therapeutic target of rapamycin—the nanoparticle would be designed to target and modify antigen presenting cells (APCs) that allow for more targeted, controlled immunosuppression.

Using nanoparticles also enabled the team to deliver rapamycin through a subcutaneous injection, which they discovered uses a different metabolic pathway to avoid extensive drug loss that occurs in the liver following oral administration. This route of administration requires significantly less rapamycin to be effective—about half the standard dose.

"We wondered, can rapamycin be re-engineered to avoid non-specific suppression of T cells and instead stimulate a tolerogenic pathway by delivering the drug to different types of immune cells?" Scott said. "By changing the cell types that are targeted, we actually changed the way that immunosuppression was achieved."

A 'pipe dream' come true in diabetes research

The team tested the hypothesis on mice, introducing diabetes to the population before treating them with a combination of islet transplantation and rapamycin, delivered via the standard Rapamune oral regimen and their nanocarrier formulation. Beginning the day before transplantation, mice were given injections of the altered drug and continued injections every three days for two weeks.

The team observed minimal side effects in the mice and found the diabetes was eradicated for the length of their 100-day trial; but the treatment should last the transplant's lifespan. The team also demonstrated the population of mice treated with the nano-delivered drug had a "robust immune response" compared to mice given standard treatments of the drug.

The concept of enhancing and controlling side effects of drugs via nanodelivery is not a new one, Scott said. "But here we're not enhancing an effect, we are changing it—by repurposing the biochemical pathway of a drug, in this case mTOR inhibition by rapamycin, we are generating a totally different cellular response."

The team's discovery could have far-reaching implications. "This approach can be applied to other transplanted tissues and organs, opening up new research areas and options for patients," Ameer said. "We are now working on taking these very exciting results one step closer to clinical use."

Jacqueline Burke, the first author on the study and a National Science Foundation Graduate Research Fellow and researcher working with Scott and Ameer at CARE, said she could hardly believe her readings when she saw the mice's blood sugar plummet from highly diabetic levels to an even number. She kept double-checking to make sure it wasn't a fluke, but saw the number sustained over the course of months.

Research hits close to home

For Burke, a doctoral candidate studying biomedical engineering, the research hits closer to home. Burke is one such individual for whom daily shots are a well-known part of her life. She was diagnosed with Type 1 diabetes when she was nine, and for a long time knew she wanted to somehow contribute to the field.

"At my past program, I worked on wound healing for diabetic foot ulcers, which are a complication of Type 1 diabetes," Burke said. "As someone who's 26, I never really want to get there, so I felt like a better strategy would be to focus on how we can treat diabetes now in a more succinct way that mimics the natural occurrences of the pancreas in a non-diabetic person."

The all-Northwestern research team has been working on experiments and publishing studies on islet transplantation for three years, and both Burke and Scott say the work they just published could have been broken into two or three papers. What they've published now, though, they consider a breakthrough and say it could have major implications on the future of diabetes research.

Scott has begun the process of patenting the method and collaborating with industrial partners to ultimately move it into the clinical trials stage. Commercializing his work would address the remaining issues that have arisen for new technologies like Vertex's stem-cell derived pancreatic islets for diabetes treatment.

The paper is titled "Subcutaneous nanotherapy repurposes the immunosuppressive mechanism of rapamycin to enhance allogeneic islet graft viability." + Explorer plus loin

Cell research offers diabetes treatment hope