Fig. 1 :Caractéristiques du dendrimère et rôle de la fonctionnalité terminale du dendrimère dans l'activation du complément. une Représentation structurelle des dendrimères G2-G5 avec des vues agrandies de la région terminale en surbrillance (triangles en pointillés). Au pH physiologique, les amines primaires et les acides carboxyliques terminaux sont majoritairement protonés et déprotonés, respectivement. b Structure typique d'un dendrimère G4 PAMAM avec une sulforhodamine B positionnée avec précision. c Propriétés sélectionnées des dendrimères G2–G5. *Les valeurs du rayon de giration ont été adoptées à partir d'une étude précédente de diffusion des rayons X aux petits angles26 ré Les dendrimères à terminaison pyrrolidone et carboxy-Tris ne déclenchent pas l'activation du complément dans le plasma humain (code plasma, M26 ; un individu caucasien en bonne santé, Masculin, 26 ans) tel que déterminé par les mesures de sC5b-9. L'activation du complément est comparée à un nombre équivalent de groupes terminaux dendrimères (101 x 1017 groupes terminaux par mL de plasma). e L'effet de différentes générations (G2-G5) de dendrimères à terminaison amine sur la génération de sC5b-9 en phase fluide dans le plasma M26. Le meilleur coefficient de corrélation (R2 = 0.965) est défini informatiquement par l'équation y = 422.15e0.0106x. F L'effet de la concentration de dendrimère G2 sur la formation de sC5b-9 dans le plasma M26. Le meilleur coefficient de corrélation (R2 = 0.955) est défini informatiquement par un ajustement polynomial quadratique (y = −0.0319x2 + 0.206x + 366.92). En e et f, les niveaux de fond moyens de sC5b-9 étaient de 367 ± 7,2 µgmL-1 et 361 ± 7,3 µgmL-1, respectivement. Dans le panneau d, les barres représentent la moyenne ± s.d. de trois expériences distinctes et chaque point indique la moyenne de trois répétitions techniques. En e et f, chaque point représente la moyenne ± s.d. de trois expériences distinctes, et chaque expérience a été réalisée sur des échantillons en triple. En ré, e et f, valeurs p (non appariées, recto-verso) sont comparés à l'incubation de fond (témoin) respective. Crédit :DOI :10.1038/s41467-021-24960-6
De minuscules particules synthétiques connues sous le nom de dendrimères évitent la détection par notre système immunitaire et pourraient aider à développer une nouvelle façon d'administrer des médicaments dans le corps sans déclencher de réaction.
La nouvelle recherche dirigée par le professeur Moein Moghimi, Professeur de Pharmacie et de Nanomédecine à la Faculté de Pharmacie, Université de Newcastle, ROYAUME-UNI, en collaboration avec des collègues internationaux est publié dans Communication Nature à côté d'un blog d'accompagnement.
Le dendrimère est une molécule créée chimiquement avec des tentacules se ramifiant dans une structure hautement symétrique autour d'un noyau central. La recherche décrit comment les tentacules de dendrimère disposés incroyablement près les uns des autres - à moins d'un nanomètre l'un de l'autre - ont évité la détection par le système du complément, partie de notre système immunitaire.
Notre système immunitaire est doté de nombreux outils pour reconnaître et éliminer les envahisseurs. Par exemple, notre sang contient des capteurs appartenant à une famille de système de défense appelée « système du complément, " qui reconnaît des modèles uniques exprimés par des envahisseurs tels que des bactéries et des virus. La liaison de ces capteurs à des agents pathogènes alarme le système immunitaire et déclenche une réponse immunitaire. Ces capteurs sont appelés molécules de "reconnaissance de modèles de complément (CPR)".
La RCP peut détecter des motifs de surface qui se répètent régulièrement si près les uns des autres, par exemple dans des plages de 2 à 15 nanomètres—une distance, qui est au moins 5000 fois plus mince que l'épaisseur d'une feuille de papier typique.
L'équipe internationale a cependant découvert, que le CPR ne pouvait pas détecter les motifs répétés plus près les uns des autres, par exemple, à 1 nanomètre ou moins.
A l'échelle nanométrique, l'équipe a fait pousser de minuscules particules connues sous le nom de dendrimères qui ont la forme d'arbres avec de nombreuses branches ou de minuscules tentacules. Le nombre de tentacules augmente de façon exponentielle avec la taille du dendrimère et les tentacules sont positionnés à moins de 1 nanomètre les uns des autres. Les extrémités des tentacules sont l'endroit où des motifs réguliers apparaissent. Selon la structure chimique de ces motifs, ils ont découvert que ces dendrimères pouvaient échapper à la détection par le radar CPR.
Le professeur Moein Moghimi explique :« Cette découverte montre que nous pouvons développer certains dendrimères en tant que très petits vecteurs pour introduire des médicaments dans le corps sans déclencher notre système immunitaire. L'activation du système du complément en tant que mécanismes de défense de notre système immunitaire peut parfois entraîner une inflammation et peut également induire des réactions anaphylactiques. Un exemple est que nous avons vu l'anaphylaxie chez certains receveurs de vaccins COVID-19, qui utilise de petites particules lipidiques et à la place avec des dendrimères, nous pourrions éviter ces effets indésirables. »
Éviter de déclencher notre système immunitaire
"Les dendrimères nous offrent la possibilité d'administrer des médicaments aux sites malades où l'inflammation est un problème majeur, comme dans des conditions telles que l'athérosclérose, cancer, dégénérescence maculaire et polyarthrite rhumatoïde, " a déclaré le Dr Panagiotis Trohopoulos, cardiologue et directeur général de CosmoPHOS Ltd (Thessalonique, Grèce), co-auteur de l'article.
« Cela pourrait permettre aux équipes médicales de traiter ces affections sans déclencher le propre système immunitaire du patient. C'est pourquoi nous avons choisi les dendrimères dans une étude thérapeutique en cours dans l'athérosclérose, " a déclaré le Dr Trohopoulos.
L'équipe suggère que, puisque ces dendrimères échappant au complément sont si petits qu'ils pourraient également être utilisés pour camoufler les surfaces des implants et de nombreux dispositifs biomédicaux comme les stents cardiovasculaires, les protéger contre les attaques du système du complément.
Les chercheurs disent également que ces résultats suggèrent que certaines bactéries et virus très dangereux pourraient exploiter des schémas pour échapper à notre système immunitaire. Par exemple, il est possible que les agents pathogènes présentent des motifs de surface avec une périodicité inférieure à 1 nanomètre les uns des autres afin d'échapper au radar du système du complément et de survivre à l'intérieur de l'hôte.
Finalement, l'équipe a également découvert qu'un type spécial de dendrimère (ceux portant des groupes amine sur leurs tentacules) faisait de l'auto-stop sur une molécule immunitaire appelée immunoglobuline M (IgM). « Avec ces dendrimères, le trajet n'était pas gratuit ; sauter sur l'IgM a endommagé sa structure et cela a déclenché la réponse du complément, " a déclaré le professeur Moghimi.
L'équipe interdisciplinaire a l'intention de développer les travaux en examinant davantage le potentiel d'administration de médicaments, conception de vaccins, et la bio-ingénierie des dispositifs, ainsi que la compréhension de base de l'évasion microbienne de notre système immunitaire.
