L'une des avancées récentes les plus remarquables de la recherche biomédicale a été le développement de méthodes d'édition de gènes hautement ciblées telles que CRISPR qui peuvent ajouter, supprimer, ou modifier un gène dans une cellule avec une grande précision. La méthode est déjà testée ou utilisée pour le traitement de patients atteints d'anémie falciforme et de cancers tels que le myélome multiple et le liposarcome, et aujourd'hui, ses créatrices Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna ont reçu le prix Nobel de chimie.

Alors que l'édition de gènes est remarquablement précise pour trouver et modifier les gènes, il n'y a toujours aucun moyen de cibler le traitement à des endroits spécifiques du corps. Les traitements testés jusqu'à présent consistent à retirer de l'organisme des cellules souches sanguines ou des cellules T du système immunitaire pour les modifier, puis les réinjecter dans un patient pour repeupler la circulation sanguine ou reconstituer une réponse immunitaire, un processus coûteux et long.

Fort des acquis de Charpentier et Doudna, Les chercheurs de Tufts ont pour la première fois conçu un moyen de délivrer directement des packages d'édition de gènes de manière efficace à travers la barrière hémato-encéphalique et dans des régions spécifiques du cerveau, dans les cellules du système immunitaire, ou à des tissus et organes spécifiques dans des modèles murins. Ces applications pourraient ouvrir une toute nouvelle ligne de stratégie dans le traitement des affections neurologiques, ainsi que le cancer, maladie infectieuse, et les maladies auto-immunes.

Une équipe d'ingénieurs biomédicaux Tufts, dirigé par le professeur agrégé Qiaobing Xu, cherché à trouver un moyen d'emballer le "kit" d'édition de gènes afin qu'il puisse être injecté pour faire son travail à l'intérieur du corps sur des cellules ciblées, plutôt que dans un laboratoire.

Ils ont utilisé des nanoparticules lipidiques (LNP) - de minuscules "bulles" de molécules lipidiques qui peuvent envelopper les enzymes d'édition et les transporter vers des cellules spécifiques, tissus, ou organes. Les lipides sont des molécules qui comprennent une longue queue de carbone, ce qui contribue à leur donner une consistance « grasse », et une tête hydrophile, qui est attiré par un environnement aqueux.

Il y a aussi typiquement un azote, soufre, ou un lien à base d'oxygène entre la tête et la queue. Les lipides s'organisent autour des nanoparticules de la bulle avec les têtes tournées vers l'extérieur et les queues tournées vers l'intérieur vers le centre.

L'équipe de Xu a pu modifier la surface de ces LNP afin qu'ils puissent éventuellement "coller" à certains types de cellules, fusionner avec leurs membranes, et libèrent les enzymes d'édition de gènes dans les cellules pour faire leur travail.

Faire un LNP ciblé nécessite un peu de fabrication chimique.

En créant un mélange de différentes têtes, queues, et les linkers, les chercheurs peuvent cribler, d'abord en laboratoire, une grande variété de candidats pour leur capacité à former des LNP qui ciblent des cellules spécifiques. Les meilleurs candidats peuvent ensuite être testés sur des modèles murins, et encore modifié chimiquement pour optimiser le ciblage et l'administration des enzymes d'édition de gènes aux mêmes cellules chez la souris.

« Nous avons créé une méthode pour adapter le package de livraison à un large éventail de thérapies potentielles, y compris l'édition de gènes, " a déclaré Xu. " Les méthodes s'appuient sur la chimie combinatoire utilisée par l'industrie pharmaceutique pour concevoir les médicaments eux-mêmes, mais au lieu de cela, nous appliquons l'approche à la conception des composants du véhicule de livraison."

Dans un peu ingénieux de modélisation chimique, Xu et son équipe ont utilisé un neurotransmetteur à la tête de certains lipides pour aider les particules à traverser la barrière hémato-encéphalique, qui serait autrement imperméable aux assemblages de molécules aussi gros qu'un LNP.

La capacité de délivrer des médicaments de manière sûre et efficace à travers la barrière et dans le cerveau est un défi de longue date en médecine. Dans un premier, Le laboratoire de Xu a livré tout un complexe d'ARN messagers et d'enzymes constituant le kit CRISPR dans des zones ciblées du cerveau d'un animal vivant.

Quelques légères modifications des linkers lipidiques et des queues ont aidé à créer des LNP qui pourraient délivrer dans le cerveau la petite molécule antifongique amphotéricine B (pour le traitement de la méningite) et un fragment d'ADN qui se lie et arrête le gène produisant la protéine tau liée à la maladie d'Alzheimer maladie.

Plus récemment, Xu et son équipe ont créé des LNP pour fournir des packages d'édition de gènes dans les cellules T chez la souris. Les cellules T peuvent aider à la production d'anticorps, détruire les cellules infectées avant que les virus ne puissent se répliquer et se propager, et réguler et supprimer d'autres cellules du système immunitaire.

Les LNP qu'ils ont créés fusionnent avec les cellules T de la rate ou du foie - où ils résident généralement - pour fournir le contenu d'édition des gènes, qui peut alors modifier la constitution moléculaire et le comportement de la cellule T. C'est une première étape dans le processus non seulement d'entraînement du système immunitaire, comme on pourrait le faire avec un vaccin, mais en fait l'ingénierie pour mieux lutter contre la maladie.

L'approche de Xu pour éditer les génomes des cellules T est beaucoup plus ciblée, efficace, et probablement plus sûres que les méthodes essayées jusqu'à présent utilisant des virus pour modifier leur génome.

"En ciblant les cellules T, nous pouvons puiser dans une branche du système immunitaire qui a une grande polyvalence dans la lutte contre les infections, protection contre le cancer, et moduler l'inflammation et l'auto-immunité, " dit Xu.

Xu et son équipe ont exploré plus avant le mécanisme par lequel les LNP pourraient trouver leur chemin vers leurs cibles dans le corps. Dans des expériences visant des cellules dans les poumons, ils ont découvert que les nanoparticules captaient des protéines spécifiques dans la circulation sanguine après l'injection.

Les protéines, désormais intégré à la surface des PNL, est devenu le principal élément qui a aidé les PNL à s'accrocher à leur cible. Ces informations pourraient aider à améliorer la conception des futures particules de livraison.

Bien que ces résultats aient été démontrés chez la souris, Xu a averti que davantage d'études et d'essais cliniques seront nécessaires pour déterminer l'efficacité et l'innocuité de la méthode d'administration chez l'homme.