Un gardien scrupuleux se tient entre le cerveau et son système circulatoire pour laisser entrer le bon et éloigner le mauvais, mais ce portier, appelée barrière hémato-encéphalique, empêche également les médicaments d'essai pour traiter des maladies comme la maladie d'Alzheimer ou le cancer de pénétrer dans le cerveau.

Maintenant, une équipe dirigée par des chercheurs du Georgia Institute of Technology a conçu un moyen d'étudier la barrière de plus près dans le but d'aider les développeurs de médicaments à faire de même. Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont cultivé la barrière hémato-encéphalique humaine sur une puce, recréant sa physiologie de manière plus réaliste que les puces précédentes.

La nouvelle puce a conçu un environnement sain pour le composant central de la barrière, une cellule du cerveau appelée astrocyte, qui n'est pas un neurone, mais qui agit comme intercesseurs des neurones avec le système circulatoire. Les astrocytes s'interfacent dans le cerveau humain avec des cellules du système vasculaire appelées cellules endothéliales pour collaborer avec elles en tant que barrière hémato-encéphalique.

Mais les astrocytes sont un partenaire particulièrement difficile, ce qui en fait une grande partie du système de gardien, mais aussi difficile à cultiver d'une manière physiologiquement précise. La nouvelle puce a répondu aux sensibilités des astrocytes en cultivant en 3-D au lieu d'une manière plate, ou 2-D.

L'espace 3-D a permis aux astrocytes d'agir plus naturellement, et cela a amélioré l'ensemble du modèle de barrière en permettant également aux cellules endothéliales cultivées de mieux fonctionner. La nouvelle puce a présenté aux chercheurs des fonctions de barrière hémato-encéphalique plus saines à observer que dans les modèles de barrière précédents.

'Astro' dans astrocyte

"Vous devez être capable d'imiter étroitement un tissu sur une puce dans un état sain et en homéostasie. Si nous ne pouvons pas modéliser l'état sain, on ne peut pas non plus vraiment modéliser la maladie, parce que nous n'avons pas de contrôle précis pour le mesurer, " a déclaré Yong Tae Kim, professeur agrégé à la George W. Woodruff School of Mechanical Engineering de Georgia Tech et chercheur principal de l'étude.

Dans la nouvelle puce, les astrocytes semblaient même plus naturels dans l'espace 3D, dépliant la forme étoilée qui leur donne leur nom « astro ». Dans les cultures 2D, par contre, les astrocytes ressemblaient à des œufs au plat avec des franges. Avec ce paramètre 3-D, la puce a ajouté des possibilités pour la recherche fiable de la barrière hémato-encéphalique humaine, où actuellement les alternatives sont peu nombreuses.

"Aucun modèle animal ne se rapproche suffisamment de la fonction complexe de la barrière hémato-encéphalique humaine. Et nous avons besoin de meilleurs modèles humains parce que les médicaments expérimentaux qui ont réussi à pénétrer dans le cerveau des animaux ont échoué à la barrière humaine, ", a déclaré Kim.

L'équipe a publié ses résultats le 10 janvier 2020, dans la revue Communication Nature . La recherche a été financée par les National Institutes of Health. Kim a fondé une entreprise avec des plans pour produire en masse la nouvelle puce à l'avenir pour une utilisation dans la recherche universitaire et potentiellement pharmaceutique.

Choisi, astrocytes autoritaires

Le cerveau est la seule partie du corps équipée d'astrocytes, qui régulent l'absorption de nourriture et l'élimination des déchets par eux-mêmes, façon unique.

« À la demande du cerveau, les astrocytes collaborent avec le système vasculaire en temps réel dont le cerveau a besoin et ouvrent ses portes pour ne laisser entrer que ce peu d'eau et de nutriments. Les astrocytes vont chercher exactement ce dont le cerveau a besoin et ne laissent pas entrer grand-chose d'autre, ", a déclaré Kim.

Les astrocytes forment une structure protéique appelée aquaporine-4 dans leurs membranes qui sont en contact avec le système vasculaire pour laisser entrer et sortir les molécules d'eau, ce qui contribue également à éliminer les déchets du cerveau.

"Dans les puces précédentes, l'expression de l'aquaporine-4 n'a pas été observée. Cette puce était la première, ", a déclaré Kim. "Cela pourrait être important dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer, car l'aquaporine-4 est importante pour éliminer les protéines indésirables du cerveau."

L'un des co-auteurs de l'étude, Dr Allan Levey de l'Université Emory, un chercheur très cité en médecine neurologique, s'intéresse au potentiel de la puce pour lutter contre la maladie d'Alzheimer. Un autre, Dr Tobey McDonald, aussi d'Emory, étudie le cancer du cerveau pédiatrique et s'intéresse aux possibilités de la puce pour étudier l'administration de traitements potentiels contre le cancer du cerveau.

Barrière agissant sainement

Les astrocytes ont également donné des signes qu'ils étaient en meilleure santé dans les cultures 3D de la puce que dans les cultures 2D en exprimant moins d'un gène déclenché par une pathologie.

"Les astrocytes en culture 2-D ont exprimé des niveaux significativement plus élevés de LCN2 que ceux en 3-D. Lorsque nous avons cultivé en 3-D, c'était seulement environ un quart autant, ", a déclaré Kim.

L'état plus sain a également rendu les astrocytes plus aptes à montrer une réaction immunitaire.

"Lorsque nous avons délibérément confronté l'astrocyte à un stress pathologique dans une culture 3-D, nous avons eu une réaction plus claire. En 2D, l'état fondamental était déjà moins sain, et puis la réaction aux stress pathologiques n'apparaissait pas aussi clairement. Cette différence pourrait rendre la culture 3-D très intéressante pour les études de pathologie."

Livraison de nanoparticules

Dans les tests liés à l'administration de médicaments, les nanoparticules ont traversé la barrière hémato-encéphalique après avoir engagé les récepteurs des cellules endothéliales, ce qui a amené ces cellules à engloutir les particules puis à les transporter vers ce qui serait à l'intérieur du cerveau humain dans un cadre naturel. Cela explique en partie comment les cellules endothéliales fonctionnent mieux lorsqu'elles sont connectées à des astrocytes cultivés en 3D.

« Quand nous avons inhibé le récepteur, la majorité des nanoparticules n'y arriveraient pas. Ce genre de test ne fonctionnerait pas dans les modèles animaux en raison des inexactitudes entre les espèces entre les animaux et les humains, ", a déclaré Kim. "C'était un exemple de la façon dont cette nouvelle puce peut vous permettre d'étudier la barrière hémato-encéphalique humaine pour l'administration potentielle de médicaments, comme vous ne le pouvez pas dans des modèles animaux."