En 1989, deux étudiants de premier cycle de l'Université libre de Bruxelles ont été invités à tester du sérum sanguin congelé provenant de chameaux, et est tombé sur un type d'anticorps jusqu'alors inconnu. C'était une version miniaturisée d'un anticorps humain, constitué uniquement de deux chaînes protéiques lourdes, plutôt que deux chaînes légères et deux chaînes lourdes. Comme ils l'ont finalement signalé, la présence des anticorps a été confirmée non seulement chez les chameaux, mais aussi chez les lamas et les alpagas.

Avance rapide de 30 ans. Dans la revue PNAS cette semaine, des chercheurs du Boston Children's Hospital et du MIT montrent que ces mini-anticorps, rétréci davantage pour créer ce qu'on appelle des nanocorps, peut aider à résoudre un problème dans le domaine du cancer :faire fonctionner les thérapies CAR T dans les tumeurs solides.

Très prometteur pour les cancers du sang, La thérapie par les cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) modifie génétiquement les propres cellules T d'un patient pour les rendre plus efficaces dans l'attaque des cellules cancéreuses. Le Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center utilise actuellement la thérapie par cellules CAR T pour la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) en rechute, par exemple.

Mais les cellules CAR T n'ont pas réussi à éliminer les tumeurs solides. Il a été difficile de trouver des protéines spécifiques au cancer sur des tumeurs solides qui pourraient servir de cibles sûres. Les tumeurs solides sont également protégées par une matrice extracellulaire, un réseau de protéines de soutien qui agit comme une barrière, ainsi que des molécules immunosuppressives qui affaiblissent l'attaque des lymphocytes T.

Repenser les cellules CAR T

C'est là qu'interviennent les nanocorps. Pendant deux décennies, ils sont restés en grande partie entre les mains de l'équipe belge. Mais cela a changé après l'expiration du brevet en 2013.

"Beaucoup de gens se sont lancés dans le jeu et ont commencé à apprécier les propriétés uniques des nanocorps, " dit Hidde Ploegh, Doctorat., immunologiste dans le programme de médecine cellulaire et moléculaire du Boston Children's et chercheur principal sur le PNAS étudier.

Un attribut utile est leurs capacités de ciblage améliorées. Ploegh et son équipe du Boston Children's, en collaboration avec Noo Jalikhani, Doctorat., et Richard Hynes, doctorat à l'Institut Koch du MIT pour la recherche intégrative sur le cancer, ont exploité des nanocorps pour transporter des agents d'imagerie, permettant une visualisation précise des cancers métastatiques.

L'équipe Hynes a ciblé les nanocorps sur la matrice extracellulaire des tumeurs, ou ECM - visant les agents d'imagerie non pas sur les cellules cancéreuses elles-mêmes, mais à l'environnement qui les entoure. De tels marqueurs sont communs à de nombreuses tumeurs, mais n'apparaissent généralement pas sur les cellules normales.

"Notre laboratoire et le laboratoire Hynes sont parmi les rares à poursuivre activement cette approche de ciblage du micro-environnement tumoral, ", dit Ploegh. "La plupart des laboratoires recherchent des antigènes spécifiques à la tumeur."

Cibler les protecteurs tumoraux

Le laboratoire de Ploegh a appliqué cette idée à la thérapie cellulaire CAR T. Son équipe, y compris les membres du laboratoire Hynes, visait les facteurs mêmes qui rendent les tumeurs solides difficiles à traiter.

Les cellules CAR T qu'ils ont créées étaient parsemées de nanocorps qui reconnaissent des protéines spécifiques dans l'environnement tumoral, porteurs de signaux leur ordonnant de tuer toute cellule à laquelle ils se sont liés. Une protéine, EIIIB, une variante de la fibronectine, se trouve uniquement sur les vaisseaux sanguins nouvellement formés qui alimentent les tumeurs en nutriments. Un autre, PD-L1, est une protéine immunosuppressive que la plupart des cancers utilisent pour faire taire les cellules T qui approchent.

Biochimiste Jessica Ingram, doctorat de l'Institut du cancer Dana-Farber, Partenaire de Ploegh et co-auteur de l'article, a dirigé le pipeline de fabrication. Elle conduirait à Amherst, Masse., recueillir des cellules T de deux alpagas, Bryson et Sanchez, leur injecter l'antigène d'intérêt et récolter leur sang pour un traitement ultérieur à Boston afin de générer des mini-anticorps.

Combattre le mélanome et le cancer du côlon

Testé sur deux modèles de souris de mélanome distincts, ainsi qu'un modèle d'adénocarcinome du colon chez la souris, les cellules CAR T à base de nanocorps ont tué les cellules tumorales, considérablement ralenti la croissance tumorale et amélioré la survie des animaux, sans effets secondaires évidents.

Ploegh pense que les cellules T modifiées fonctionnent grâce à une combinaison de facteurs. Ils ont causé des dommages au tissu tumoral, qui tend à stimuler les réponses immunitaires inflammatoires. Cibler EIIIB peut endommager les vaisseaux sanguins d'une manière qui diminue l'apport sanguin aux tumeurs, tout en les rendant plus perméables aux médicaments anticancéreux.

"Si vous détruisez l'approvisionnement en sang local et provoquez une fuite vasculaire, you could perhaps improve the delivery of other things that might have a harder time getting in, " says Ploegh. "I think we should look at this as part of a combination therapy."

Directions futures

Ploegh thinks his team's approach could be useful in many solid tumors. He's particularly interested in testing nanobody-based CAR T cells in models of pancreatic cancer and cholangiocarcinoma, a bile duct cancer from which Ingram passed away in 2018.

The technology itself can be pushed even further, says Ploegh.

"Nanobodies could potentially carry a cytokine to boost the immune response to the tumor, toxic molecules that kill tumor and radioisotopes to irradiate the tumor at close range, " he says. "CAR T cells are the battering ram that would come in to open the door; the other elements would finish the job. En théorie, you could equip a single T cell with multiple chimeric antigen receptors and achieve even more precision. That's something we would like to pursue."

Yushu Joy Xie, a graduate student in Boston Children's Program in Cellular and Molecular Medicine and MIT's Koch Institute, was first author on the paper. Supporters include the Lustgarten Foundation, the National Science Foundation, the National Institutes of Health, the American Gastroenterological Association, the Howard Hughes Medical Institute Department of Defense and the National Cancer Institute. See the paper for details on authors and funders.